人类眼球发育主要在胚胎早期完成。遗传与环境因素都有可能影响眼球的发育，导致眼球形态与结构异常。遗传发育异常可致一系列眼科疾病，如小角膜、小眼球、眼组织缺损、先天性无虹膜、青光眼、晶状体畸形、Leber先天性黑矇、高度近视与高度远视等。从分子遗传学角度研究这类疾病的病因及其相关表型，建立基因型与临床表型的关系，不仅有助于对其诊断预防，而且还有助于认识眼球发育相关分子机制。本研究在已拥有的眼遗传病资源库的基础上，应用DNA序列分析等分子遗传学技术，研究4种遗传相关性眼球形态或结构异常H艮病(小角膜小眼球、Leber先天性黑矇、先天性无虹膜、高度近视)的病因，寻找致病突变并分析基因型与表型的关系，为相关疾病诊断、预防及分子机制研究奠定基础。 第1部分小角膜、小眼球与SOX2基因突变。 目的：已发现10个基因的突变与小角膜、小眼球有关，国内未见相关报道。本研究目的是寻找中国人群中小角膜小眼球患者的致病基因及其相关特点。 材料方法：收集13个先天性小角膜、小眼球家系的先证者及其家系成员，和96名无亲缘关系的正常对照。抽取静脉血制备基因组DNA。直接测序分析SOX2基因。 结果：在一个小角膜先证者中发现SOX2基因致病突变c.695C>A，该突变导致位于进化上高度保守的苏氨酸变成天门冬氨酸。眼部检查发现，小角膜眼伴有球后囊肿，对侧眼具有先天性眼组织缺损。眼外检查发现先天性蛛网膜囊肿和尿道下裂。对其家系成员的分析发现，其父携带相同突变，并表现出单侧的先天性眼组织缺损伴先天性白内障。该突变未在其母及96例正常对照中出现。 结论：发现SOX2基因突变及相关眼部异常在两代家系中存在，临床表现以先天性眼组织缺损为共有特征，合并球后囊肿和先天性蛛网膜下腔囊肿，这些特点此前未见报道。 第2部分常染色体显性Leber先天性黑朦与CRX基因突变。 目的：常染色体显性遗传Leber先天性黑朦(LCA)的分子遗传学证据不足，目前的证据有一定缺陷。本研究的目的是寻找一个常染色体显性遗传LCA家系的致病基因。 材料方法：收集一个常染色体显性遗传LCA三代大家系的临床资料，抽取静脉血制备基因组DNA。直接测序分析CRX基因。 结果：家系中全部6名患者具有临床典型的LCA特征，呈常染色体显性遗传。所有患者携带相同的CRX基因杂和突变：c.458delC(Pro153GInfsX34)。单体型分析提示c.458delC突变与LCA共分离。正常家系成员及96例正常对照者中没有发现该突变。 结论：结果提供了确切的证据，表明CRX基因突变可以导致常染色体显性LCA。(结果已发表：Graefes Arch Clin Exp Optlthalmol 2007). 第3部分先天性无虹膜和PAX6基因突变 目的：研究中国人群先天性无虹膜患者PAX6基因突变特点及其相关表型。 材料方法：收集11个先天性无虹膜家系的先证者及其家族成员，和96例无亲缘关系正常对照，抽取静脉血制备基因组DNA。直接测序分析PAX6基因。 结果：在5个先天性无虹膜家系中发现PAX6基因突变，其中c.141+1G>A，c.184-3C>G.， c.542C>A(Ser181X)和 c.562C>T(Gin188X)为新突变，c.120C>A(Cys40X)为己知突变。96例正常对照中未发现以上5种突变。5个突变理论上会导致PAX6基因功能的丧失。携带不同突变患者间，和携带相同突变的家系内部不同患者间眼部表型有一定差异。 结论：在先天性无虹膜患者的PAX6基因中检测到4个新突变和1个已知突变。结果丰富了对PAX6突变频谱及基因型和表型相互关系的认识。 第4部分高度近视与TGIF、Lumican、TGFBl和HGF基因多态的关联分析。 目的：研究高度近视与TGIF、Lumican、TGFB1和HGF基因多态的关系，了解这些基因多态是否与中国南方人群高度近视易感性有关。 材料方法：收集288名双眼等效球镜超过-6.00D的高度近视患者(病例组)和208名散瞳后双眼等效球镜在-0.50D～+2.00D的高校学生(正常对照组)，抽取静脉血制备基因组DNA。用限制性片段长度多态性分析法对四个基因的SNP(rs2229336、rs3759223、rsl982073和rs3735520)进行基因分型，用卡方检验对两组间不同等位基因分布进行统计分析。P<0.01时认为有统计学差异。 结果：在两组人群内，4个SNP的基因型均达到Hardy-Weinberg平衡；rs2229336在我们所研究的人群中只存在一种基因型(T/T)； m3759223、rs1982073和rs3735520的不同等位基因在高度近视和正常对照间做卡方检验，P值分别为0.015、0.365和0.401，无统计学意义。 结论：在我们所研究的人群内，TGIF基因的SNP rs2229336、Lumican基因的SNP rs3759223、TGFBl基因的SNP rs1982073和HGF基因的SNPrs3735520与高度近视间不存在关联。不支持这四个基因多态与高度近视相关。 结合我们此前和国外相关研究，我们认为TGIF基因多态与高度近视无关。