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谷氨酸神经递质是中枢神经系统中重要的神经递质，与多种精神和神经性退行症如帕金森综合症，抑郁症等多种疾病相关。谷氨酸受体包括代谢型谷氨酸受体(Metabotropic Glutamate Receptors)和离子型谷氨酸受体。代谢型谷氨酸受体mGluRs属于C族G蛋白偶联受体（G-Protein Coupling Receptors），参与神经信号传递，记忆等多种生理进程。mGluRs具有C族G蛋白偶联受体共有七次跨膜螺旋结构域（Heptahelical Transmembrane Domain，HD）和不同长度的膜内C-tail(C末端尾巴)，还有复杂的胞外结构域（Extracellular Domain，ECD）。mGluRs的ECD结构域由结合配体的捕蝇草结构域（Venus Fly Trap Domain,VFT）与连接VFT和HD之间的半胱氨酸富集结构域（Cysteine Rich Domain, CRD）组成。 mGluRs的负向变构剂能抑制激动剂所引发的受体激活强度（Vmax），或影响激动剂与受体间的亲和力（EC50）从而调节受体的活性，具有低毒性和高种属特异特点，是良好的潜在的临床药物。研究表明，负向变构剂一般结合在受体的七次跨膜结构域（HD）。但是针对mGluR2的两种常用的负向变构剂MNI137和RO645229具体结合在 mGluR2的哪个结构域，目前没有文献报导。本研究参考之前的文献报导其他 mGluRs的新型负向变构剂的研究方法，并结合生物信息学分析方法，挑选了TM2-TM7之间的20个位点进行突变成丙氨酸，依次做MNI137/RO645229的关于Glutamate的抑制曲线，通过分析突变体的IC50与野生型受体的差异及被负向变构剂的抑制比率，以及Graphpad T-test分析突变体与野生型受体的差异，找到了MNI137和RO645229结合的几个关键位点，并结合药物的分子学特点，初步推测出受体结合负向变构剂前后的构象变化。 在人体内C族GPCRs受体通常组成性的二聚化。在早期研究中一般认为mGluRs只形成同源二聚体。但2011年文献中报导，通过FRET方法检测，特定亚族的mGluRs之间也可以在体外发生异源二聚化并形成具有功能的异源二聚体，II族mGluRs与III族mGluRs有FRET效应并能形成异源二聚体，但是没有检测到II族mGluRs与I族mGluRs形成的FRET效应。通过在HEK293细胞中过表达mGluR2，发现mGluR2与mGluR5/1可以形成有功能的异源二聚体，并且在形成的异源二聚体中，受体具有单向选择机制，即只选择性的被mGluR5/1激活而不能被mGluR2激活。并且发现mGluR1/5的Val860(846)位点对mGluR2-mGluR5/1的相互作用有着重要的影响作用。 总之，本研究课题发现了mGluR2的负向变构剂MNI137和RO645229的药理学特性，对于mGluR2的跨膜结构域的结构解析研究具有一定的帮助作用，同时对mGluR1/5的C末端的氨基酸特性的研究，有助于mGluR1/5的结构功能解析研究。