【摘 要】
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目的探究肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和转化生长因子-β2（TGF-β2）在血管平滑肌细胞（SMC）表型转化和静脉血栓后管壁重塑中的作用和相关机制。方法1.临床获取人血栓性和非血栓性浅静脉标本,应用Agilent基因芯片技术分析细胞外基质,SMC表型表达相关分子,细胞因子等差异表达基因,通过RT-PCR、Western-Blot、ELISA和组织化学染色等方法,在基因转录、蛋白表达、组织定位等水平
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（81670440,81200228）；
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目的探究肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和转化生长因子-β2（TGF-β2）在血管平滑肌细胞（SMC）表型转化和静脉血栓后管壁重塑中的作用和相关机制。方法1.临床获取人血栓性和非血栓性浅静脉标本,应用Agilent基因芯片技术分析细胞外基质,SMC表型表达相关分子,细胞因子等差异表达基因,通过RT-PCR、Western-Blot、ELISA和组织化学染色等方法,在基因转录、蛋白表达、组织定位等水平筛选出可能参与血栓后静脉管壁重塑的相关因子（TNF-α、IL-6、TGF-β2 和 BMP4）。2.应用细胞因子（TNF-α、IL-6、TGF-β2和BMP4）和相关信号通路抑制剂处理SMC,RT-PCR方法检测SMC表型标志物基因的表达改变,筛选SMC表型调节相关因子及信号通路。单独或联合应用TNF-α/TGF-β 2及信号通路抑制剂作用SMC,RT-PCR和Western-Blot方法观察细胞表型标志物基因和蛋白的表达改变,明确TNF-α和TGF-β 2单独或联合应用下对SMC表型的作用。3.建立大鼠下腔静脉血栓模型14天后,单独或联合应用TNF-α和TGF-β2并局部作用下腔静脉血栓段24h和48h后,Verhoeff-Van Giesson染色观察下腔静脉炎症反应、管壁厚度、弹性纤维表达改变等,进一步研究TNF-α和TGF-β 2单独或联合应用对血栓后静脉管壁重塑的影响。结果1.人血栓段静脉管壁炎症因子TNF-α和IL-6表达增强,TGF-β家族分子表达减弱,SMC表型由收缩表型向合成表型转化,胶原纤维排列紊乱并异常沉积,ECM成分改变。2.TNF-α抑制体外培养SMC收缩型标志物的表达,而TGFβ-2增加SMC收缩型标志物的表达。TNF-α和TGF-β 2联合应用对SMC收缩型表型标志物,尤其是Elastin表达的影响更加明显。TNF-α和TGF-β2对SMC合成型标志物的作用不明显。3.大鼠血栓段静脉管壁内中膜增厚明显。TNF-α作用下,下腔静脉管壁周围炎症反应明显加强,管壁内弹力膜结构破坏,内中膜厚度增加;当TNF-α联合SB505124作用下加重下腔静脉血栓后管壁炎症反应,造成内弹力膜结构破坏加重和管壁厚度进一步增加。TGF-β2和TGF-β2联合U0126作用血栓段下腔静脉后,静脉管壁中膜厚度和中膜厚度占管壁百分比均明显增加。结论人血栓段静脉管壁出现炎症因子TNF-α表达增强和TGF-β家族表达下降。TNF-α和TGF-β2在静脉血栓发生后SMC表型转化、ECM成分改变和管壁重塑中发挥反向调节的作用。激活TGF-β2信号通路同时抑制TNF-α信号通路可能作为临床干预DVT进展为PTS的潜在靶点。
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