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囊泡是由天然磷脂、小分子表面活性剂、嵌段共聚物以及超两亲分子等在溶液中自组装形成的单室或多室的闭合双层结构。脂质体是研究最早最成熟的囊泡，将药物分子包封于脂质体中可以避免药物失活、增强药物稳定性、提高难溶性药物分子的生物利用度，从而提高治疗指数，降低药物毒性。但是磷脂的价格较高，且多含有不饱和双键，容易氧化变质，使得到的脂质体不稳定，易引起药物的泄漏，而且脂质体的制备工艺复杂，限制了脂质体的应用。阴/阳离子表面活性剂囊泡材料来源丰富，价廉易得;制备简单，既不需要繁琐的有机合成，也不需使用有机溶剂;同时可以通过控制温度、pH、离子强度、表面活性剂的链长等调控囊泡粒径、电势以及渗透性。因此阴/阳离子囊泡成为研究的热点。
为了将表面活性剂的毒性降到最低，同时增加药物的载药量，本课题组创新性的提出了利用荷正电的药物分子取代毒性大的阳离子表面活性剂的理念，使药物分子和阴离子表面活性剂通过静电作用形成新的离子对，并在溶液中自组装成为药物囊泡。本文在课题组对阴/阳离子表面活性剂体系研究的基础上，展开了对模型药物分子-表面活性剂离子对体系的研究。本论文分为两部分，分别选取了疏水性药物氨氯地平碱（amlodipine）和亲水性药物盐酸阿糖胞苷(cytarabine)作为模型药物，选取了生物相容性的脂肪酸类表面活性剂油酸(OA)和可以作为食品添加剂的二（2-乙基己基）琥珀酸酯磺酸钠(AOT)作为阴离子表面活性剂，制备了药物-表面活性剂离子对并对两个体系的性质进行了研究。主要研究了所制备药物-表面活性剂离子对的物理化学性质，在水溶液中的聚集行为，离子对的溶血毒性，体外膜渗透性，抗肿瘤活性以及体内外药物释放动力学行为等。本课题的主要研究内容如下:
1.氨氯地平-油酸离子对自组装囊泡的制备、性质及释放行为研究
利用质子转移反应合成氨氯地平-油酸离子对，通过核磁共振氢谱、傅里叶-红外光谱、差示扫描量热证实了离子对的结构;用表面张力法测定表面张力，绘制等温线，确定其表面活性和临界聚集浓度（约为6×10-5mol·L-1）;通过负染色透射电子显微镜、动态光散射、电导率测定等技术表征聚集体的性质。研究结果表明，随着离子对浓度的增加，溶液中依次出现离子对单体→胶束→囊泡→棒状融合的多层囊泡等结构;体外释放结果表明，溶液的pH能够改变聚集体的结构进而影响药物的释放行为:在中性介质中，氨氯地平-油酸自组装囊泡具有明显的缓释效果;在酸性介质中，氨氯地平-油酸分子解离为质子化氨氯地平和油酸分子，囊泡结构破坏，药物释放加快。
2.Cytarabine-AOT离子对自组装囊泡的制备、性质及释放行为研究
通过离子交换法合成了cytarabine-AOT离子对。首先通过核磁共振氢谱和差示扫描量热对cytarabine-AOT进行结构了鉴定。然后，通过使用表面张力、低温透射电镜，动态光散射等技术研究cytarabine-AOT离子对的聚集行为，结果表明，离子对溶液的临界聚集浓度为1×10-3mol·L-1。cytarabine-AOT离子对溶液在一定浓度范围内可以形成分散均匀的单层囊泡，平均粒径210nm，电势-33mV。
通过溶血毒性来初步评价形成的囊泡的安全性，结果表明随着浓度的升高溶血率呈现先增大后减少的趋势，最大值出现在临界胶束浓度附近。以阿糖胞苷溶液为对照，通过测定其对人造膜渗透性评价了囊泡溶液的体外膜通透性，结果表明，囊泡溶液的通透性比原料药溶液的通透性提高约160倍。用WST法测定cytarabine-AOT对HL-60细胞和K562细胞的细胞毒性，结果证明cytarabine-AOT比阿糖胞苷的体外抗肿瘤活性明显增强。体外释放结果显示，囊泡中药物的释放时间是原料药溶液的3倍，说明囊泡能够有效减缓阿糖胞苷的释放。
为得到更为理想的阿糖胞苷缓释载体，将cytarabine-AOT分散在经处方筛选浓度为23％的PLGA-PEG-PLGA原位温敏凝胶中。通过无膜扩散法对凝胶制剂的体外释放行为进行了考察并通过药动学模型拟合对药物释放机制进行分析。结果表明，与阿糖胞苷凝胶剂和阿糖胞苷溶液剂相比，cytarabine-AOT凝胶剂中药物释放速度最慢，6天累积释放量为85％，具有明显的缓释效果;药物在cytarabine-AOT自组装囊泡、阿糖胞苷凝胶剂、cytarabine-AOT凝胶剂中的释放均符合Ritger-Peppas方程，药物在cytarabine-AOT自组装囊泡中的释放是药物的扩散与囊泡的解离共同作用的结果，而阿糖胞苷凝胶剂和cytarabine-AOT凝胶剂的释放均是以Fickian扩散为主。
以家兔作为实验动物对凝胶制剂进行了体内药动力学研究，结果表明cytarabine-AOT凝胶剂在家兔体内可以长时间平稳缓慢释放药物，释放时间长达10天。将血药浓度测定结果用DAS2.1.1软件进行分析，计算主要药物动力学参数:阿糖胞苷溶液、阿糖胞苷凝胶剂和cytarabine-AOT凝胶剂的最大峰浓度cmax分别为6753.9±157.8、3062.9±156.8、2010.73±225.8ng·mL-1，半衰期t1/2分别为1.55±0.46、17.55±5.23、34.50±1.58h-1，体内平均滞留时间MRT分别为2.81±0.72、76.12±3.89、71.34±11.2h，清除率CL分别为1.37±0.01、0.481±0.002、0.003±0.001L·h-1。以上结果均表明cytarabine-AOT自组装囊泡制成凝胶剂后可以有效延长药物在血液中的滞留时间，降低药物清除率，延缓药物释放，避免因药物浓度过高而产生的毒副作用。
本课题系统地研究了疏水性药物-表面活性剂离子对和亲水性药物-表面活性剂离子对的聚集行为和体外释放规律，丰富了表面活性剂物理化学、药剂学的研究内容，为药物-表面活性剂离子对囊泡在药剂学领域的应用提供实验依据和理论基础;将阿糖胞苷-AOT离子对自组装囊泡与温敏凝胶结合起来，制备了缓释时间久、释药平稳、能够增加病人顺应性的缓释长效可注射凝胶剂。为阿糖胞苷更好地应用提供了一定的研究基础，具有一定的经济价值和社会意义。