【摘 要】
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背景与目的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）是一种与睡眠相关的缺氧性疾病,系睡眠时上气道完全或不完全阻塞导致打鼾伴有呼吸暂停和/或低通气,从而引起反复发作低氧/复氧的临床综合征。大量的研究证实,OSAS是一种全身性疾病,可导致多系统多脏器损害,尤其在心血管并发症方面。有研究证实,吸烟与OSAS一样,也是动脉粥样硬化发生和死亡的独立
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背景与目的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）是一种与睡眠相关的缺氧性疾病,系睡眠时上气道完全或不完全阻塞导致打鼾伴有呼吸暂停和/或低通气,从而引起反复发作低氧/复氧的临床综合征。大量的研究证实,OSAS是一种全身性疾病,可导致多系统多脏器损害,尤其在心血管并发症方面。有研究证实,吸烟与OSAS一样,也是动脉粥样硬化发生和死亡的独立风险因素之一,烟草提取物对血管内皮细胞的损害作用导致心脑血管的脉粥样硬化以及斑块形成,甚至能够导致斑块破裂、血栓形成。由吸烟引起的COPD与OSAS合并从而造成的重叠综合征（OS）的患者中心血管疾病的发病率较单纯OSAS或COPD患者有所上升。既往文献报道间歇低氧及烟草均可引起对内皮细胞功能造成损害时,但二者重叠是否会引起血管内皮功能损害加重报道较少且机制不明。氧化应激是内皮功能损伤的最重要的病理生理机制之一,既往文献报道Nrf2/HO-1通路在内皮细胞的抗氧化应激中起到重要作用,故我们假设间歇低氧加重烟草引起的内皮细胞功能的损伤,并受Nrf2/HO-1通路的调节。为证实这一假说,我们通过建立人脐静脉内皮细胞间歇低氧合并烟草暴露的模型,明确间歇低氧是否加重烟草引起的内皮功能损伤,并明确重叠效应下Nrf2/HO-1通路对内皮细胞损伤的作用,为明确重叠综合征的心血管并发症诊治提供理论依据。研究内容1.研究不同暴露时间及不同浓度的烟草提取物对人脐静脉内皮细胞凋亡情况的影响。2.明确间歇低氧是否加重烟草提取物诱导人脐静脉内皮细胞凋亡。3.明确抗氧化通路Nrf2/HO-1通路对重叠效应下内皮细胞的凋亡的影响。方法1.建立不同浓度及不同暴露时间烟草提取物暴露的内皮细胞模型,通过细胞CCK-8实验以及流式细胞实验,明确烟草提取物对人脐静脉内皮细胞凋亡率及存活率的影响。2.建立间歇低氧合并烟草暴露的重叠效应模型,通过细胞CCK-8实验以及流式细胞实验,明确间歇低氧是否加重烟草提取物对人脐静脉内皮细胞凋亡率及存活率的影响。3.构建Nrf2敲减及过表达人脐静脉内皮细胞模型,通过流式细胞实验、CCK-8实验,明确重叠效应下Nrf2/HO-1通路对细胞凋亡及增殖的影响,并且使用Western Bolt蛋白印迹实验以及实时荧光定量逆转录PCR,阐明Nrf2/HO-1通路的改变。结果1.烟草提取物增加人脐静脉内皮细胞的凋亡率（p<0.05）,降低其存活率（p<0.05）,在所有浓度下,烟草提取物对内皮细胞凋亡率的影响在8小时时最为显著（p<0.05）。2.间歇低氧显著增加烟草暴露下人脐静脉内皮细胞的凋亡率（p<0.05）,降低其存活率（p<0.05）。3.重叠效应下,人脐静脉内皮细胞Nrf2较单纯间歇低氧及烟草暴露进一步降低（p<0.05）,HO-1升高（p<0.05）。在Nrf2敲减人脐静脉内皮细胞模型中,细胞存活率较正常细胞降低（p<0.05）,凋亡率升高（p<0.05）,下游蛋白HO-1的表达水平与Nrf2正常表达的重叠效应组相比明显下降（p0.05）。在Nrf2过表达的模型中,细胞存活率上升（p<0.05）,凋亡率降低（p<0.05）。结论1.烟草对内皮细胞有显著损伤作用,且具有时间依赖及浓度依赖的特征。2.间歇低氧可显著加重烟草引起的内皮细胞的损伤。3.重叠效应通过进一步抑制Nrf2/HO-1通路,造成内皮细胞更严重的损伤。激活Nrf2/HO-1通路可缓解内皮细胞的凋亡率,缓解内皮细胞的损伤。
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