【摘 要】
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背景:胃癌(Gastric Cancer,GC)是世界上常见的恶性肿瘤之一,根据2018年全球肿瘤流行病学数据统计,全球胃癌的发病率居所有癌症新发病例的第5位,新发病人数达103万余人;死亡率
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背景:胃癌(Gastric Cancer,GC)是世界上常见的恶性肿瘤之一,根据2018年全球肿瘤流行病学数据统计,全球胃癌的发病率居所有癌症新发病例的第5位,新发病人数达103万余人;死亡率在癌症相关死亡中位列第2,人数多达78万人。在我国胃癌是仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤,大部分胃癌患者确诊时分期已较晚,预后不佳。进一步了解胃癌发展的分子机制及寻找合适的胃癌预后相关的分子靶点,对胃癌的治疗策略制定及改善预后具有重要意义。目的:通过GEO(Gene Expression Omnibus)数据库获取基因芯片表达数据,利用加权基因共表达网络分析(Weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)的方法筛选出相关中枢基因,通过相关统计学方法构建预后相关风险预测模型,对患者3年、5年总生存率预后进行预测,为预测患者的预后提供参考作用。方法与结果:通过GEO数据库中的GSE62254系列,获得共300例胃癌病例的DNA微阵列芯片表达数据,从发表文章的附件中获得300例患者的临床数据,挑选其中临床信息完整的病例共298例。利用R软件,通过表达中位数合并相同基因探针,得到共20183个基因。计算每个基因在各个样本间方差大小,筛选出方差最大的前25%的基因,并剔除了其中的非编码基因,得到了共4718个编码基因进行进一步分析。通过R软件中的“WGCNA”包,使用WGCNA方法挑选出与OS相关性最高的蓝青色模块,共1385个基因;之后使用单因素cox回归的方法,筛选出蓝青色模块中与总生存期(overall survival,OS)具有相关性(p<0.01)的基因共494个。下一步利用机器学习的方法进行分析,首先将GSE62254中的298例样本按7:3的比例随机分组,分别为训练组(n=202)和验证组(n=96);之后在训练组中,使用lasso回归及多因素cox回归(逐步法)的方法,构建cox比例风险回归模型。最后得到由9个基因构成的风险评分公式:风险评分(riskscore)=0.3705*EXP(DIO2)+0.2436*EXP(DNAJC6)+0.5282*EXP(FSTL3)+0.2327*EXP(RGN)+0.1699*EXP(SPINK2)-0.0911*EXP(CT83)-0.3356*EXP(KCNRG)-0.3538*EXP(PRELID2)-0.3483*EXP(TUBA4A)(EXP为基因表达量)。为了明确该模型的适用性,我们在验证组及总样本中验证该模型诊断效能,验证组中3年、5年生存率预测ROC曲线下面积为0.696、0.700,总样本3年、5年生存率预测ROC曲线下面积为0.750、0.763。通过训练组ROC曲线计算出最佳风险评分划分阈值为1.10968,按该阈值将验证组及总样本划分为高低风险组,通过绘制KM(Kaplan-Meier)生存曲线,发现高风险组OS较低风险组更差(验证组:Log Rank p=0.014;总样本:Log Rank p<0.0001)。考虑分期对预后产生影响,我们将患者按I-II期,III-IV期进行分组,在两组中分别按该阈值划分为高低风险组绘制KM生存曲线,其OS仍具有统计学差异(I-II期:Log Rank p=0.0031,III-IV期:Log Rank p<0.0001)。多因素COX回归校正年龄、性别、病理分期、病理类型等因素后,提示该预后相关风险预测模型是胃癌患者的独立预后因子(p=8.87E-11~*)。结论:1.通过本研究,拟合了基于9个基因的预后相关风险预测模型,该模型对于胃癌患者的预后具有一定的参考价值。2.该9基因预后相关风险预测模型是胃癌患者的独立预后因子
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