【摘 要】
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胚胎植入过程涉及胚胎与子宫之间复杂的信息交流,该过程是决定胚胎能否进一步发育的关键门槛。胚胎获得植入能力以及子宫转变为接受态进程的同步化是成功植入的关键环节,将直接影响妊娠结果。子宫接受态的建立主要是在卵巢分泌的雌孕激素及其核受体的主导下,通过调控其下游的靶基因,各种转录因子、生长因子,共同介导子宫基质和上皮细胞进行有序的增殖与分化,建立子宫对胚胎能够容受接纳的过程。孕酮（P4）对胚胎的植入和妊娠
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胚胎植入过程涉及胚胎与子宫之间复杂的信息交流,该过程是决定胚胎能否进一步发育的关键门槛。胚胎获得植入能力以及子宫转变为接受态进程的同步化是成功植入的关键环节,将直接影响妊娠结果。子宫接受态的建立主要是在卵巢分泌的雌孕激素及其核受体的主导下,通过调控其下游的靶基因,各种转录因子、生长因子,共同介导子宫基质和上皮细胞进行有序的增殖与分化,建立子宫对胚胎能够容受接纳的过程。孕酮（P4）对胚胎的植入和妊娠的维持必不可少,临床上有许多孕妇病例表现出孕酮抵抗,孕酮响应不足进而导致着床失败,反复性流产而无法生育;并且孕酮在临床上对于反复性着床失败,反复性流产,早产等症状具有着广泛的应用。因此孕酮及其受体的功能调控对子宫接受态的建立有着至关重要的作用。但到目前为止,关于孕酮及其受体（PR）在胚胎着床过程中的作用机制还有诸多未知的问题。本研究中,通过原位杂交方法发现Bmi-1在围植入期小鼠子宫中呈现特异性表达模式,其蛋白主要表达于子宫细胞核中。通过利用PR-cre工具鼠,建立了子宫特异敲除Bmi-1小鼠模型,结果发现子宫中Bmi-1特异性缺失会导致胚胎植入失败,最终导致雌性小鼠生育能力大大降低。进一步小鼠表型分析发现,Bmi-1敲除导致在妊娠第四天,即子宫进入接受态的阶段,子宫基质细胞增殖大量减少,上皮细胞并未转向分化,而仍处于持续增殖状态,进而说明正是由于子宫接受态建立的异常导致胚胎着床失败。进一步研究发现,Bmi-1缺失影响孕酮受体PR的转录活性,导致孕酮信号通路响应不足,表现出孕酮抵抗;通过外源补充孕酮可以部分挽救这种小鼠胚胎着床失败的缺陷。为了阐明Bmi-1的作用机制,进一步利用CRISPR/Cas9技术建立BMI-1敲除的子宫内膜癌Ishikawa细胞系,同样发现BMI-1缺失导致PR转录活性大大降低;而进一步生化实验分析发现BMI-1能够和PR发生相互作用,BMI-1调控PR的转录活性主要是通过影响PR蛋白的泛素化修饰,进而影响PR招募到PRE以及与其转录激活因子SRC-1/2之间相互作用,而且这种修饰过程并不依赖于经典的PRC-1复合体所介导的H2AK119ub位点修饰。而Bmi-1缺失会影响E3泛素化酶E6AP与PR之间的互作,最终导致PR泛素化修饰异常从而影响PR的转录活性。进一步检测IVF中妊娠失败临床病例发现,很多IVF着床失败的病例中BMI-1表达明显降低,但这些临床样品中孕酮受体水平并没有明显变化,孕酮靶基因表达明显降低,表现出一定的孕酮响应不足,推测可能是其无法正常妊娠的重要原因之一。本研究揭示了 Bmi-1在胚胎植入过程中重要作用以及参与调节PR复合体转录激活。这一发现将有助于更好的理解孕酮受体的敏感性对于妊娠建立的调控作用,也为子宫中孕酮受体功能异常,孕酮抵抗以及其他相关疾病的诊断和治疗提供了理论参考。
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