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目的：乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,在传统的乳腺癌治疗中,最大耐受剂(maximum tolerated dose,MTD)化疗方式虽然在短期内对肿瘤控制作用良好,但对延长生存时间的作用是有限的,且同时会给患者带来严重的近期和远期毒性。已有国外文献报道,采用持续低剂量化疗药物给药方法,增加了靶向于肿瘤微血管的效果,并具有毒副作用小和不易产生耐药的优点。抗血管生成治疗不同于传统化疗之处在于,其主要作用是稳定肿瘤,而不是迅速消除肿瘤。从循证医学的角度看,疗效判定的终点指标应为生存期的延长或生活质量的提高。因此,如果抗血管生成策略能够通过抑制肿瘤血管生成从而延缓或阻止肿瘤的发展,让患者带瘤长期生存,也具有重要的意义。已有国外研究表明,连续规律地应用较低剂量的细胞毒化疗药物,能在减少毒副作用的同时给患者带来更大的生存益处,并将这种给药方式称为低剂量规律化疗(low-dose metronomic chemotherapy,LDM chemotherapy)。这种新的给药方式作用靶点不同于常规的给药方式,它主要靶向于肿瘤的新生血管内皮细胞,通过抗肿瘤血管生成作用起到抑制肿瘤生长、延长生存期并改善生存质量的作用。利用化疗药物的这一新靶点,可能帮助解决常规化疗剂量所引起的毒副作用以及耐药性的难题。为此,本研究旨在观察持续低剂量口服长春瑞滨(NVB)对乳腺癌血管生成的影响,并观察其抑瘤效果和毒副作用。
方法：建立荷MCF-7乳腺癌的BALB/c小鼠为模型,小鼠为雌性,6-8周龄,体重18-20g。将MCF-7乳腺癌细胞浓度调整至1×1010/1以供注射,将1×1010/1细胞接种于每只小鼠右季肋部皮下,待一周后肿瘤长至1500-2000mm3时对荷瘤小鼠做抑瘤实验。把60只小鼠采用随机数字法分为3组(每组20只),分别为:最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)长春瑞滨组:长春瑞滨60mg/kg隔日一次灌胃,三次后间歇两周再重复给药;持续低剂量(loW-dosemetronomic chemotherapy,LDM)长春瑞滨组:9 mg/kg[1]隔日一次灌胃;对照组:等体积生理盐水灌胃。每周测量一次瘤体长径和短径,计算瘤体积(应用公式:体积=短径的平方×长径/2),绘制各组肿瘤生长曲线,同时称量小鼠体重,并每周从尾静脉采血计数其外周血白细胞数,最后观察各组小鼠生存期。实验药物治疗后肿瘤组织的免疫组化染色:小鼠死亡时将肿瘤组织剥离,经甲醛固定、石蜡包埋后切片,采用S-P法染色。操作步骤按试剂盒要求进行,分别滴加CD34和VEGF单抗,以PBS代替一抗作空白对照,以已知阳性的切片作阳性对照。
结果：与对照组和MTD长春瑞滨治疗组比较,LDM长春瑞滨治疗组小鼠肿瘤MVD值和VEGF表达均显著降低(P＜0.05)。与MTD长春瑞滨治疗组比较,LDM长春瑞滨治疗组肿瘤生长比较缓慢,并且没有明显的体重减轻或白细胞数下降等毒性迹象,小鼠生存期显著延长(P＜0.05)。
结论：长春瑞滨的持续低剂量给药方式靶向于乳腺癌血管生成,不易产生耐药,增加了抑瘤效果,毒副作用小,动物生存期明显延长。