乙酰辅酶A是碳代谢的中心元件,在代谢调节和生物合成过程中起关键作用。乙酰辅酶A合成酶Acs2（acetyl Co A synthetase 2）是SESAME（Serine-responsive SAM containing metabolic enzyme）复合体的一个亚基,该复合体包含丙酮酸激酶（Pyk1）、丝氨酸代谢酶（Ser33,Shm2）、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成酶（Sam1,Sam2）和Acs2。Acs2催化乙酸生成乙酰辅酶A,但Acs2在SESAME复合体中的具体作用尚不清楚。本研究发现Acs2通过催化乙酰辅酶A的合成,促进H4K16ac（组蛋白H4第16位赖氨酸的乙酰化）在端粒附近区域及含溴化结构域蛋白Bdf1（Bromodomain-containing transcription factor 1）上的结合。Bdf1结合在端粒附近区域,通过阻止Sir2（Silencing Information Regulator 2）从端粒区域滑落从而维持端粒沉默。Acs2可以感知细胞内外醋酸水平,通过合成乙酰辅酶A,增强组蛋白H4K16ac和Bdf1在端粒附近的结合,使得Sir2从端粒附近解离,导致端粒异染色质沉默的破坏,最终加速细胞的时序型衰老。进一步研究发现,在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中也发现Acs2的人同源蛋白ACSS2（Acetyl-Co A synthetase 2）在醋酸调控的H4K16ac和诱导的细胞衰老中起关键作用。综上所述,本研究揭示了SESAME复合体调控端粒异染色质沉默和细胞衰老的新机制,阐明了醋酸加速细胞衰老的全新分子机制,且该机制在酵母细胞和HUVEC细胞中都存在。本研究将细胞代谢与端粒沉默和细胞衰老联系起来,为细胞代谢和表观遗传调控提供了新的研究思路和理论依据。本研究的主要结论如下:（1）SESAME复合体特异性调控H4K16ac。Western blot和ChIP（Chromatin immunoprecipitation,染色体免疫共沉淀）实验发现,在SESAME复合体亚基缺失突变体中,H4K16ac的整体水平及其在端粒附近区域的结合强度显著下降。ChIP-seq实验和数据分析发现SESAME复合体和H4K16ac均可结合在端粒附近区域。这些数据表明SESAME复合体特异性调控H4K16ac的整体水平和端粒附近区域的结合。（2）SESAME复合体调控端粒附近基因转录和端粒异染色质沉默。分析比较acs2-ts,sam1Δ,sas2Δ和H4K16R突变体的RNA-seq（RNA-sequencing）转录组数据,发现在突变体中转录下调的基因数量显著多于上调基因,且这些转录下调的基因显著性地聚集在端粒附近区域。进一步为了证实RNA-seq的结果,通过qRT-PCR（quantitative Real-time PCR）检测发现端粒附近基因COS8,IRC7,YCR106W,SOR1和PHO11在acs2-ts突变体和sam1Δ,sas2Δ和H4K16R突变体中转录都是显著降低的。这些结果表明SESAME复合体调控端粒基因转录和端粒异染色质沉默。（3）SESAME复合体参与调控醋酸诱导的H4K16ac整体水平和端粒附近区域的结合。本研究发现提高内源性醋酸的合成,H4K16ac的整体水平显著升高;阻断内源性醋酸代谢通路,H4K16ac的整体水平显著降低。加入外源醋酸,H4K16ac的整体水平及其在端粒附近区域的结合显著增加。（4）SESAME复合体调控醋酸诱导的Bdf1在端粒附近区域的结合。细胞生长实验表明ACS2与BDF1存在正遗传相互作用。通过对bdf1Δ突变体进行转录组（RNA-seq）分析,发现Bdf1偏向于调控端粒附近基因的转录。在acs2-ts突变体中,Bdf1在端粒附近区域的结合显著降低,表明Acs2促进Bdf1在端粒附近区域的结合。醋酸处理后,Bdf1在端粒附近区域结合显著增加,但在acs2-ts突变体中没有变化,表明醋酸诱导的Bdf1在端粒附近区域的结合需要Acs2的参与。（5）SESAME复合体介导醋酸诱导的Sir2从端粒附近解离和端粒异染色质沉默的破坏。细胞生长实验表明ACS2和SIR2存在负遗传相互作用。醋酸处理后,Sir2在端粒附近区域的结合显著降低,但在acs2-ts突变体中未观察到此效应,表明醋酸调控Sir2在端粒附近区域的结合需要Acs2的参与。（6）SESAME复合体参与调控醋酸诱导的细胞衰老。在酵母细胞中,醋酸钾处理后,野生型细胞的时序型寿命显著缩短,但acs2-ts突变体没有什么影响,表明醋酸促进酵母细胞的时序型衰老需要Acs2的参与。在HUVEC细胞中,醋酸处理后细胞衰老加速,但醋酸对ACSS2敲低的细胞的衰老没有影响,表明ACSS2在醋酸诱导的H4K16ac和细胞衰老中起关键作用。