背景:糖原累积病(Glycogen Storage Disease,GSD)是一组罕见的糖类代谢异常的遗传性疾病。随着GSD的认识加深,越来越多的婴幼儿患者得以及早诊断和积极治疗,生存期得以延长,很多患者已成年。影响最终预后的问题并不是糖类代谢的原发性缺陷,而是由此引起的并发症。高尿酸血症(Hyperuriemia,HUA)存在于绝大多数GSD患者中,常在青春期并发痛风,生玉米淀粉配合药物治疗虽能够在一定程度上减轻症状和延缓疾病进展,但仍有不少患者并发痛风性关节炎,造成骨质破坏和关节畸形、多发痛风石、肾结石,甚至慢性肾病及肾衰竭等并发症,严重影响患者的生活质量。由于GSD临床罕见且以儿童为主,目前国内外关于成人GSDIa相关HUA的研究极为少见,GSD Ia继发痛风的文献报道仅为少数散在病例报告。关于GSDIa相关HUA的临床特征及血尿酸特点、痛风发生相关因素、以及降尿酸药物治疗时机和目标等问题,目前仍不明确。目的:本研究旨在探讨GSDIa相关HUA患者、尤其成人患者的临床特征和并发症、血尿酸特点、治疗情况以及随访分析,探索GSDIa患者的临床特征及痛风发生相关因素等,以期提高临床医生对本病的认识,为制定GSD规范降尿酸治疗策略提供参考。方法:研究纳入1999年1月1日至2018年12月30日于我院就诊且G6PC基因检测确诊为GSDIa型相关的高尿酸血症患者。回顾性分析GSD Ia相关HUA/GOUT、尤其成人患者的临床特征、血尿酸特点、并发症、治疗及预后。通过比较成人组和儿童组GSD Ia型相关HUUA患者的临床特征、比较成人GSD Ia继发性痛风与青年原发性痛风患者的痛风发作及血尿酸特点,分析成人GSD Ia相关HUA/GOUT患者的临床特征。成人GSD Ia型相关HUUA患者中,根据有无痛风性关节炎发作,分为发生痛风组与未发生痛风组,通过比较两组的临床特征、血尿酸特点以及无症状高尿酸血症期治疗情况等,探讨GSD Ia型相关HUA患者的痛风发生相关因素,初步探索GSD Ia型相关HUA患者可能合适的降尿酸治疗时机。结果:1、研究纳入185例GSD la型相关高尿酸血症患者,其中成人患者95例,儿童患者90例。185例患者的男女比例1.4:1,中位年龄18(1-41)岁。GSD中位发病年龄1岁(1个月-15岁),GSD中位确诊年龄5(1-39)岁。69.2%因腹部膨隆首诊,其他首诊原因包括体检发现肝大或肝功异常、腹泻、低血糖症状、鼻衄、关节肿痛、身材矮小。所有患者均有空腹低血糖、高尿酸血症、高乳酸血症、高脂血症、空腹低血糖、肝大、肝功异常,常见表现包括生长发育迟缓、血小板升高、腹膨隆、鼻衄、低血糖症状、腹泻,其中22.7%患者发现肝占位,23.2%发生贫血,20.5%出现蛋白尿,20.0%发生肾结石,2.7%并发肾功能不全。少数出现肺高压(2.2%)和脑血管狭窄(2.2%)。2、185例患者的血尿酸水平与年龄存在显著相关性,男性和女性之间无显著性差异。最高血尿酸和平均血尿酸分别为650.8±156.4 umol/L、530.9±106.3umol/L,生玉米淀粉+生活方式干预治疗前和治疗后的血尿酸分别为627.2±147.9 umol/L、526.1±121.0 umol/L,两组间具有显著性差异(P<0.05),治疗前后的血尿酸的平均下降幅度为104.4±101.1 umol/L。生玉米淀粉治疗后仍有62.7%的患者UA≥480umol/L,45.4%患者UA≥540umol/L。3、95例成人患者中,男57例,女38例,中位年龄22(18-41)岁。GSD中位发病年龄2(0.1-15)岁,GSD中位确诊年龄11(1-39)岁,HUUA中位发现年龄12(1-27)岁。成人组与儿童组患者比较,腹膨隆、鼻衄、脾大、肝占位、肾结石、双肾增大、蛋白尿、镜下血尿、血小板升高、骨质疏松的发生比例显著高于儿童组(P<0.05)。4、95例成人GSD Ia相关HUA患者中,31例(32.6%)发生痛风,其中32.3%的患者在首次痛风发作之后5(1-14)年才确诊为GSD。中位发病年龄18(10-29)岁,男女比例1.8:1,首发关节以踝关节和跖趾关节常见。48.4%出现多发痛风石,平均发生年龄21.5±5.2岁,出现于首次关节症状之后2(1～6)年。首次关节症状之后的1、2、3、4、5年内的痛风石发生比例分别为6.5%、29%、32.2%、38.7%和41.9%。GSD Ia型继发性痛风与青年原发性痛风患者比较,女性发生比例显著增高,痛风中位发病年龄显著早于原发性痛风,痛风石、肾结石、蛋白尿、镜下血尿的发生比例显著增高,血尿酸、甘油三酯、总胆固醇水平显著高于原发性痛风组,而首发于第一跖趾关节的患者比例、体重指数、高血压的发生率显著低于原发性痛风组。5、成人GSD Ia相关HUA患者中,所有患者均服用生玉米淀粉治疗,其中47例无症状HUA期加用降尿酸药物。多因素分析显示,成人GSD Ia患者的痛风发生与开始规律服用生玉米淀粉年龄(OR=1.189,95%C.0.009-1.400)、无症状HUA期服用降尿酸药(OR=0.057,95%CI:0.009-0.348)、血尿酸水平(OR=1.012,95%01:1.006-1.019)、血清总胆固醇水平(OR=1.288,95%CI:1.044-1.590概有显著相关性(P<0.5)。6、应用ROC曲线寻找和探究血尿酸控制水平的可能最佳临界值,以生玉米淀粉治疗后的血尿酸水平为检验变量,痛风发生作为预测值,计算预测痛风发生的血尿酸控制水平临界值为 501mmo1/L,ROC 曲线下面积为 0.774(95%CI 0.662-0.885,P<0.001),敏感度为74.2%,特异度为25.0%。无症状HUA期治疗后血尿酸<501umol/L组的痛风发生比例显著低于血尿酸≥501umol/L 组(12.5%vs 42.9%,P=0.003)。结论:1、GSD Ia型患者高尿酸血症发生率高(97.9%),成人期的痛风发生率达35.8%,部分患者甚至以关节肿痛症状首诊。应予以充分关注和监测,以及早发现和针对性的管理和治疗。2、GSD Ia继发痛风患者与青年原发性痛风比较,发病年龄更轻,痛风石、肾结石、蛋白尿和镜下血尿的发生率更高,痛风石出现更早且分布较为广泛。对于发病年龄早、痛风石出现早且分布广泛的青少年痛风,尤其青少年女性,应当注意筛查GSD。3、由于GSD Ia型患者的痛风发生与开始规律服用生玉米淀粉年龄、HUUA期是否服用降尿酸药物、血尿酸水平显著相关,因此应当强调幼年期及早对高尿酸血症进行长期规范的管理和治疗。在无症状高尿酸血症期除了生玉米淀粉和生活干预等治疗以外,及早地加用降尿酸药物治疗可能有助于减少痛风发生风险。GSD Ia型生玉米淀粉纠正代谢后血尿酸水平501umol/L以上者,可能需要评估是否加用降尿酸药物、以期降低痛风发生风险,但结果有待进一步前瞻性研究证实。