疼痛作为一类临床最常见的病症,是患者寻求医疗服务的主要因素之一,目前市场上广泛使用的止痛药会引发有害副作用,治疗效果不理想,新型止痛药的开发刻不容缓。研究表明,大麻素2型受体（Cannabinoid Receptor type 2,CB2）主要分布于外周组织和免疫系统中,当选择性地激活大麻素2型受体时,能够有效抑制疼痛,且避免出现因激活CB1受体而产生的中枢神经系统副作用。这种受体选择性激动的策略和目前止痛药开发的研究方向不谋而合。目前上市的大麻素类药物均无选择性,存在中枢系统副作用的威胁。选择性的CB2受体激动剂的临床研究取得了一定的进展,但大部分化合物因结构存在缺陷而导致药效不佳,故而需要开发结构更佳合理的新型选择性CB2受体激动剂。本文通对已报道的CB2受体激动剂进行改造,引入优势基团嘧啶和吡唑,设计并合成了两类新型CB2受体激动剂,母核结构分别为嘧啶联脲以及3-叔丁基-5-甲酰胺吡唑环,采用的化学合成方法便捷、条件温和且产率稳定。经过筛选,嘧啶联脲系列中含有乙基哌嗪结构的化合物e16具有该系列的最优活性,EC₅₀达到609 nM(E_max=70%);3-叔丁基-5-甲酰胺吡唑环系列中,活性最优的化合物为五元碳链末端引入了F原子的化合物o17,以及酰胺部分引入五元环的化合物o41,它们的EC₅₀分别达到了207nM(E_max=100%)和103 nM(E_max=100%),且该系列化合物对于CB1受体的激动活性EC₅₀均大于10μM,即对CB1受体没有激动效果,证明该类化合物具有良好的大麻素受体选择性。此外,对两个最优化合物（o17和o41）进行了靶点验证性实验以及脱敏实验,证明了所设计的化合物是靶向于CB2受体的。本文的研究结果为将来CB2受体激动剂的探究奠定了的基础,同时也为新型止痛药的开发提供了新的思路。