阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，其临床特征主要表现为进行性的记忆、认知，情感障碍及人格改变。典型病理特征包括神经元内的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），细胞外的老年斑（senile plaques，SPs），营养不良性神经炎和突触的丢失。目前尚无有效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。转人类APP695基因小鼠即Tg2576小鼠，是一种较好的AD模型，越来越多地被人们用来研究AD。褪黑素对AD的治疗作用的研究一直是一个热点问题，尽管我们和他人以前的研究发现褪黑素可以减轻AD样病变，降低Ab水平，tau蛋白过度磷酸化及改善行为学障碍等，但也有研究发现14月龄的Tg2576小鼠给予褪黑素治疗，不能降低Ab负荷。因此，褪黑素防治AD的最佳方案仍有待阐明。　　 目的：探讨Tg2576小鼠发病的几个关键月龄；明确褪黑素治疗AD样病变的合适时机；阐明褪黑素治疗的全面及长期效果；初步阐明其机制。　　 方法：本实验分为二组：第一组,4、8、12、18和21月龄的Tg2576小鼠及对照小鼠各3只，用免疫印疫检测以上月龄中tau蛋白磷酸化，GSK-3b和PP2A的变化情况。第二组,4月龄和8月龄的Tg2576小鼠32和20只随机分为两组：褪黑素和溶剂对照，分别给予褪黑素和溶剂对照DMSO腹腔注射,4月龄鼠分别在8月龄（n=4）和12月龄(n=12),8月龄鼠在12月龄（n=10）结束用药，12月龄结束用药的小鼠每小组留5只不作任何处理到21月龄，其它动物于12月龄取材。用免疫印迹，免疫组化，银染，ELISA，水迷宫及电跳台测试检测12月龄的Ab含量，tau蛋白磷酸化，行为学改变，及突触病变GSK-3b变化情况；检测21月龄的老年斑，tau蛋白磷酸化及GSK-3b变化情况。　　 结果：（1）Tg2576小鼠tau蛋白部份位点的在12，18,21月龄均发生过度磷酸化，GSK-3b的活性在12，18,21月龄均升高；PP2A的活性在12月龄下降。（2）4-12月龄给予褪黑素，12月龄检测Ab生成，tau蛋白磷酸化及行为学障碍均有减轻,21月龄的老年斑及tau蛋白磷酸化仍有减少；8-12月龄的治疗效果与4-12月龄效果一样。（3）4-12月龄及8-12月龄给予褪黑素，12和21月龄的GSK-3b活性均下降；8-12月龄给药中，12月龄的PP2A活性无改变，突触蛋白和部份即早基因表达增加。（4）4-8月龄给予褪黑素，12月龄检测Ab的生成，tau蛋白磷酸化和GSK-3b活性均无明显改变。　　 结论：（1）Tg2576小鼠中tau蛋白磷酸化增高的月龄同GSK-3的活性增高的月龄是一致的。（2）褪黑素对Tg2576小鼠中Ab的生成，tau蛋白过度磷酸化，突触病变及学习记忆相关分子和行为学障碍均有改善。（3）8-12月龄是最适合的治疗时机。（4）褪黑素是通过减少Ab的生成和降低GSK-3b的活性来起作用的，不通过PP2A起作用。