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【研究背景】慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种以进行性呼气气流受限为主要特征、以肺气肿和小气道功能障碍和异常为主要病理表现的慢性气道炎症疾病。患者常表现为慢性咳嗽、咳痰、气促、喘息等症状以及肺功能受损[吸入支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积与用力肺活量的比值（Forced expiratory volume in 1 s/Forced vital capacity,FEV1/FVC）＜0.7、功能残气量（Functional residual capacity,FRC）增加、肺总量（Total lung capacity,TLC）增加],最终引起呼吸衰竭、多器官功能衰竭甚至导致死亡。炎症是COPD的核心,长期接触烟草烟雾（CS）和有害气体可导致炎症细胞持续释放炎症介质导致进行性的肺部结构破坏促进COPD疾病进展。因此,抑制COPD的气道炎症可能是延缓疾病进展的关键措施。异鼠李素（Isorhamnetin,Iso）是一种天然黄酮类化合物,主要存在于沙棘果实和银杏叶中,具有广泛的生物学活性,如抗凋亡、抗氧化、抗肿瘤等。近年来许多文献报道Iso在流感、急性肺损伤、肺动脉高压等呼吸系统疾病均具有抗炎作用,其机制与调节炎症介质、细胞因子和活性氧（ROS）的产生等有关。然而,Iso是否可调节COPD的气道炎症尚不清楚。【研究目的】1.构建COPD小鼠模型评估Iso对COPD气道炎症的作用。2.初步探讨Iso对减轻COPD气道炎症的可能机制。【研究方法】将75只C57BL/6J雄性小鼠随机分为5组:对照组（Con）、CS组、CS+Iso低剂量（30 mg/kg）组、CS+Iso高剂量（60 mg/kg）组和CS+地塞米松（Dexamethasone,Dex）组。通过CS暴露联合气道内滴注细菌脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）构建COPD小鼠模型。除Con组外其余组小鼠在第1和14天气道内滴注LPS,其余天数进行CS暴露。Iso治疗组小鼠在第60天开始分别给予Iso低剂量30 mg/kg和高剂量60 mg/kg灌胃治疗,为期一个月,探究Iso对COPD小鼠症状以及气道炎症的作用。Dex治疗组作为阳性对照,同样给予一个月的灌胃治疗（前15天3 mg/kg剂量治疗,后15天0.6 mg/kg剂量治疗）。实验期间每周对每只小鼠的体重进行检测。所有小鼠于第91天进行取材。每组5只小鼠进行肺功能检测,每组5只小鼠的外周血进行血液学指标的检测,每组4只小鼠的外周血进行流式细胞学分析,每组5只小鼠的肺组织行H＆E和Masson染色进行组织病理学评估,每组5只小鼠的支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid,BALF）进行白细胞计数和炎症因子表达水平的检测,每组3只小鼠的肺组织用于Western blot检测信号通路蛋白的表达水平。【研究结果】1.Iso对COPD模型小鼠症状的影响:与Con组相比,CS组小鼠由于慢性缺氧导致外周血红细胞数和血细胞比容代偿性显著增高,高剂量Iso可以减轻CS组小鼠外周血红细胞数和血细胞比容。与Con组相比,CS组小鼠体重明显减轻,Iso可以显著减轻CS组小鼠的体重下降。Dex治疗对上述指标作用不明显。高剂量Iso与Dex对CS组小鼠体重的作用具有统计学差异。2.Iso对COPD模型小鼠肺功能的影响:与Con组相比,CS组小鼠存在明显的气流受限和肺部气体潴留,表现为FEV0.1/FVC明显降低、气道阻力指数（Resistance index,RI）显著增高以及静态肺顺应性（Chord compliance,Cchord）和用力肺活量FVC明显升高。高剂量Iso可以升高FEV0.1/FVC减低RI、Cchord和FVC。Dex治疗可以明显减低CS组小鼠的Cchord和FVC,但对FEV0.1/FVC和RI作用不显著。Dex和Iso对减轻CS组小鼠肺功能受损的作用没有统计学差异。3.Iso对COPD模型小鼠肺部组织病理学改变的影响:H＆E染色显示:1)与Con组相比,CS组小鼠肺组织可见大量肺泡壁破坏、肺泡融合以及附着点丧失等明显的肺气肿改变,平均肺泡表面积（Mean alveolar area,MAA）和平均线性截距（Mean linear intercept,MLI）明显增大。Iso可以减轻CS组小鼠肺部结构的破坏。Dex与Iso在减轻CS组小鼠上述指标作用上无统计学差异。2)与Con组相比,CS组小鼠肺组织可见细支气管壁明显增厚,表现为气道壁厚度增大和上皮细胞排列紊乱。Iso可以减轻CS组小鼠肺部的上述病理改变。Dex与Iso在减低CS组小鼠气道壁厚度作用上无统计学差异。3)与Con组相比,CS组小鼠气道下及周围可见明显的炎症细胞浸润,病理评分较高。Iso可以减轻CS组小鼠气道炎症细胞浸润表现。Dex与Iso在减轻CS组小鼠气道壁炎症细胞浸润作用上无统计学差异。Masson染色显示:与Con组相比,CS组小鼠气道壁周围及小血管旁的胶原纤维沉积明显增多。高剂量Iso可以减轻CS组小鼠的气道周围胶原纤维沉积。Dex与Iso在改善气道重塑作用上无统计差异。4.Iso对CS组小鼠BALF白细胞计数的影响:与Con相比,CS组小鼠BALF中白细胞总数明显升高,巨噬细胞和中性粒细胞数也明显升高。高剂量Iso可以减轻CS组小鼠BALF中白细胞总数、巨噬细胞和中性粒细胞数。Dex与高剂量Iso对CS组小鼠BALF中白细胞总数、巨噬细胞和中性粒细胞数的作用无统计学差异。5.Iso对CS组小鼠BALF炎症细胞因子和肺组织中炎症介质表达的影响:与Con相比,CS组小鼠BALF中白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）和T细胞激活分泌调节因子（regulated upon activation,normal T-cell expressed and secreted,RANTES）和肺组织内环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）表达明显增高。高剂量Iso可以降低CS组小鼠BALF中IL-6、MCP-1、RANTES和肺组织中COX-2的表达。Dex与Iso对CS组小鼠BALF炎症细胞因子和肺组织中炎症介质表达的作用无统计学差异。6.Iso对CS组小鼠外周血淋巴细胞和T淋巴细胞比例的影响:与Con相比,CS组小鼠外周血中的淋巴细胞和T淋巴细胞（CD3+T）比例明显增高。Iso可以明显减低CS组小鼠外周血升高的淋巴细胞和T淋巴细胞的比例。Dex可明显减低CS组小鼠外周血升高的淋巴细胞比例,但对T淋巴细胞比例没有改善作用。Dex与Iso对CS组小鼠外周血淋巴细胞和T淋巴细胞比例的作用没有统计学差异。7.Iso对CS组小鼠肺组织中Nrf2/Keap1通路的调节作用:通过Western blot检测Nrf2、Keap1、p62、HO-1、SOD1和SOD2的表达水平。与CS组相比,Iso可通过明显上调p62、下调Keap1的表达,导致Nrf2表达明显增加,促进下游细胞保护因子HO-1、SOD1和SOD2的表达升高。Dex与Iso（高剂量60 mg/kg）在调节上述通路蛋白的表达作用无统计学差异。【研究结论】1.Iso可减轻COPD模型小鼠的气道炎症。2.Iso对COPD模型小鼠气道炎症的作用与调节Nrf2/Keap1通路有关。