【摘 要】
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目的:动脉粥样硬化是引起心血管疾病的主要病因。氧化三甲胺（Trimethylamine-oxide,TMAO）作为一种菌群代谢产物,已被证实与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。我们前期研究表明,产气肠杆菌ZDY01显著降低Balb/c小鼠的血清TMAO和盲肠TMA含量;然而它是否抑制TMAO诱导动脉粥样硬化的作用机制尚不明确。因此,我们拟以ApoE-/-小鼠为研究对象,探讨产气肠杆菌ZDY01对其动
【基金项目】
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国家自然科学基金（81860090）； 江西省教育厅一般项目（GJJ190677）； 江西中医药大学博士启动基金（2019WBZR009）； 江西省自然科学基金项目（20202BABL206007）； 江西省重点实验室建设项目（20202BCD42
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目的:动脉粥样硬化是引起心血管疾病的主要病因。氧化三甲胺（Trimethylamine-oxide,TMAO）作为一种菌群代谢产物,已被证实与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。我们前期研究表明,产气肠杆菌ZDY01显著降低Balb/c小鼠的血清TMAO和盲肠TMA含量;然而它是否抑制TMAO诱导动脉粥样硬化的作用机制尚不明确。因此,我们拟以ApoE-/-小鼠为研究对象,探讨产气肠杆菌ZDY01对其动脉粥样硬化的影响及作用机制研究。方法:1、动物与分组:6-8周龄雌性载脂蛋白E基因敲除(apolipoprotein E-deficient mice,ApoE-/-)小鼠被随机分成四组,每组10只,分别为:正常饮食（Chow）组、胆碱+溶剂（Choline+PBS）组、Choline+ZDY01组和Choline+ZDY08组。2、模型与给药:通过自由饮用含1.3%的高胆碱水构建小鼠动脉粥样硬化模型,灌胃含有15%甘油的无菌PBS或菌株,持续16周。3、检测:油红O染色检测全长主动脉斑块病变程度;苏木素-伊红、油红O以及Masson染色分别检测主动脉根部斑块面积、脂质占比以及胶原纤维含量;免疫荧光检测主动脉根部斑块中巨噬细胞以及平滑肌细胞数量;胆固醇试剂盒检测血脂水平;UHPLC-MS/MS测定血浆氧化三甲胺、盲肠内三甲胺及7种胆汁酸的含量;16S rDNA高通量测序检测小鼠肠道菌群变化;RT-qPCR和Western blot检测小鼠肝脏胆固醇逆向转运相关基因、小肠胆汁酸代谢、转运相关基因及Fmo3基因转录和翻译的表达水平;胆汁酸试剂盒检测血清和粪便中总胆汁酸含量。结果:研究结果显示:1、与Choline+PBS组相比,Choline+ZDY01组小鼠全长主动脉斑块病变区域显著减少（P<0.001）。主动脉根部斑块面积（P<0.05）、斑块内脂滴占比（P<0.05）和CD68阳性区域面积（P<0.01）也均显著低于Choline+PBS组,但对于斑块内平滑肌数量和胶原纤维含量无显著影响。2、与Choline+PBS组相比,Choline+ZDY01组小鼠血清TMAO（P<0.05）、盲肠三甲胺（Trimethylamine,TMA）的含量明显降低（P<0.01）,但对小鼠肝脏FMO3酶和肠道菌群没有明显影响。3、与Choline+PBS组相比,Choline+ZDY01组血清TC含量显著降低（P<0.05）,HDL-C的水平显著升高（P<0.001）,胆固醇排泄和代谢相关基因Abcg5/g8（P<0.01）、Cyp7a1的转录水平明显升高（P<0.05）。4、与Choline+PBS组相比,Choline+ZDY01组小鼠盲肠胆汁酸含量降低,血清中胆汁酸含量升高（P<0.01）同时粪便胆汁酸排出无显著变化。进一步对胆汁酸调控的肠道FXR-FGF15轴的研究显示,产气肠杆菌ZDY01下调FXR-FGF15轴,促进胆汁酸转运体Asbt、Ost-α的表达（P<0.01）,进而促进肝脏内胆固醇的代谢。结论:产气肠杆菌ZDY01通过代谢盲肠TMA减轻血清TMAO生成,且升高小肠胆汁酸转运体ASBT表达,增加胆汁酸转运进入血液,减轻肠道内胆汁酸水平,下调小肠FXR-FGF15轴,促进CYP7A1的表达,加速胆固醇代谢形成胆汁酸,进一步降低胆固醇水平,抑制小鼠动脉粥样硬化。
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