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【目的】本研究旨在探讨Casitas b系淋巴瘤b（CBLB）对T滤泡辅助因子（Tfh）调控机制,探讨该调控机制在狼疮性肾炎发生、发展中的潜在作用。【材料和方法】1.收集4周龄WT、B6-lpr、Cblb-/-和B6-lpr.Cblb-/-小鼠各20只,检测各组小鼠24h-尿蛋白、BUN、血肌酐水平和血ds DNA、ANA滴度。取小鼠肾组织进行PAS、及免疫荧光染色,观察小鼠肾脏病理改变。用流式细胞计数法检测小鼠外周血和肾组织Tfh细胞数。用ELISA法检测小鼠血清Ig G水平。2.流式细胞仪分选B6-lpr小鼠外周血Tfh细胞及WT小鼠外周血B细胞体外共培养,采用转染si RNA和过表达质粒的方法沉默及过表达Tfh细胞中CBLB,检测细胞Ig G的表达变化。3.提取WT小鼠CD4+T细胞,体外诱导CD4+T细胞向Tfh细胞分化,检测细胞中Bcl-6蛋白的表达。用免疫共沉淀法检测Tfh细胞中Bcl-6和CBLB的相互作用。提取WT小鼠和Cblb-/-小鼠CD4+T细胞,体外刺激诱导CD4+T细胞向Tfh细胞分化,观察Bcl-6泛素化和Bcl-6蛋白降解水平改变。4.收集WT、B6-lpr、Cblb-/-和B6-lpr.Cblb-/-小鼠,用Bcl-6抑制剂FX1治疗4周,观察各组小鼠临床症状和肾脏病理改变,以及外周血和肾脏Tfh细胞表达及Ig G水平的变化。【结果】1.缺失CBLB的lpr小鼠肾脏损伤加重。与WT与Cblb-/-小鼠相比,各周龄的B6-lpr和B6-lpr.Cblb-/-小鼠尿蛋白水平均增高,B6-lpr.Cblb-/-小鼠的尿蛋白水平增高更为显著（p<0.05）;各组小鼠间的BUN水平在20周龄前无明显差异,20周龄的B6-lpr.Cblb-/-小鼠与其他各组小鼠相比,BUN明显增高（p<0.05）;各组小鼠的血肌酐水平在12周龄前无统计学差异,与WT与Cblb-/-小鼠相比,B6-lpr和B6-lpr.Cblb-/-小鼠血肌酐水平在12周龄开始呈上升趋势,20周龄的B6-lpr和B6-lpr.Cblb-/-小鼠血肌酐水平明显增高,B6-lpr.Cblb-/-小鼠血肌酐水平增高更为显著（p<0.05）;各周龄的B6-lpr.Cblb-/-与B6-lpr小鼠与WT与Cblb-/-小鼠相比,anti-ds DNA、ANA水平均增高,B6-lpr.Cblb-/-小鼠anti-ds DNA、ANA水平增高更为显著（p<0.05）。PAS染色结果显示B6-lpr.Cblb-/-与B6-lpr小鼠均出现肾小球系膜细胞增生,基底膜增厚,在B6-lpr.Cblb-/-小鼠肾小球可见有节段性纤维素样坏死。2.CBLB缺失的lpr小鼠外周血及肾脏Tfh细胞增多流式细胞仪计数结果显示,B6-lpr.Cblb-/-小鼠和B6-lpr小鼠与WT小鼠和Cblb-/-小鼠相比,外周血和肾组织中Tfh细胞数均明显增多。与B6-lpr小鼠相比较,B6-lpr.Cblb-/-外周血和肾组织Tfh细胞数增多更明显（p<0.05）。ELISA检测结果显示,B6-lpr.Cblb-/-小鼠和B6-lpr小鼠与WT小鼠和Cblb-/-小鼠相比,外周血Ig G水平均增高,与B6-lpr小鼠相比较,B6-lpr.Cblb-/-小鼠外周血Ig G水平更高（p<0.05）。同时用免疫荧光染色观察肾组织局部Ig G沉积情况,结果显示WT和Cblb-/-小鼠呈阴性表达,B6-lpr.Cblb-/-小鼠和B6-lpr小鼠均呈强阳性表达,与B6-lpr小鼠相比较,B6-lpr.Cblb-/-小鼠阳性表达更强。3.Tfh细胞中CBLB表达改变影响Tfh细胞功能Tfh细胞转染CBLB si RNA后与正常B细胞共培养显示,细胞Ig G水平明显增高（p<0.05）;Tfh细胞转染CBLB质粒后与正常B细胞共培养显示,细胞Ig G水平较明显降低（p<0.05）。4.CBLB通过泛素化Bcl-6调节TfhBcl-6在WT小鼠CD4+T细胞中低表达,在诱导向Tfh分化的条件下,Bcl-6表达逐渐增加,刺激60分钟时,Bcl-6结合到CBLB上。进一步研究发现,Cblb-/-Tfh细胞中Bcl-6蛋白的泛素化和降解减少。5.Bcl-6抑制剂抑制lpr小鼠Tfh增殖,缓解LN样临床表现和肾脏病理改变使用Bcl-6抑制剂FX1治疗的B6-lpr和B6-lpr.Cblb-/-小鼠与对照组相比,24小时尿蛋白减少,自身抗体滴度明显降低,肾脏病理改善,外周血和肾脏Tfh样细胞增殖被抑制（p<0.05）。【结论】CBLB是Tfh细胞的负性调控因子,CBLB的表达下调使lpr小鼠外周血中Tfh细胞增多,加重lpr小鼠LN样临床表现及肾脏病理改变;同时研究表明CBLB通过泛素化Bcl-6调节Tfh。因此,Bcl-6可能是LN的一个新的潜在治疗靶点。