【摘 要】
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上皮癌约占人类恶性肿瘤的90%,皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous squamous cell carcinomas,CSCC）是其中的一种原型。尽管手术治疗对大部分CSCC有效,但手术治疗往往会留下疤痕,给患者心理造成创伤。而且对于高转移性的CSCC,药物治疗仍然起着不可替代的作用。因此,对于CSCC的治疗,新的药物开发与应用仍然是一大趋势。在新药研发中,天然化合物或者基于天然化合物改造的化合物
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上皮癌约占人类恶性肿瘤的90%,皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous squamous cell carcinomas,CSCC）是其中的一种原型。尽管手术治疗对大部分CSCC有效,但手术治疗往往会留下疤痕,给患者心理造成创伤。而且对于高转移性的CSCC,药物治疗仍然起着不可替代的作用。因此,对于CSCC的治疗,新的药物开发与应用仍然是一大趋势。在新药研发中,天然化合物或者基于天然化合物改造的化合物是治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的重要源泉。科学家们发现,天然化合物蛇床子素具有抗肿瘤的活性,且与其相关的中药制剂很久之前就在皮肤科被广泛应用,鉴于此,我们对蛇床子素是否可以抗皮肤鳞癌产生了兴趣。本课题发现了蛇床子素具有抗皮肤鳞癌的活性,在体内及体外水平均上验证了它具有的抗肿瘤作用,并利用光亲和标记技术结合蛋白质组学初步探索了蛇床子素的靶点蛋白与药理机制。研究发现:（1）蛇床子素可以抑制A431、HSC-5和SCL-1人皮肤鳞癌细胞的增殖,48 h的IC50值分别为51.02 μM、68.72 μM和58.93 μM;（2）蛇床子素可以抑制A431、HSC-5、SCL-1细胞的迁移;（3）蛇床子素可以促进A431、HSC-5、SCL-1细胞的凋亡;（4）蛇床子素在蛋白和mRNA水平上可以引起线粒体凋亡相关蛋白的变化;（5）合成光亲和分子探针OST-LP,其活性与蛇床子素相似,可以用于进一步的分析;（6）利用光亲和技术联合蛋白质组学分析鉴定蛇床子素抗皮肤鳞癌的潜在靶点蛋白,最终发现了 54个差异蛋白;（7）对差异蛋白进行分析鉴定,提出蛇床子素可能是通过与组织蛋白酶D（Cathepsin D,CTSD）结合,促进A431凋亡的机制。总之,本课题经研究发现了蛇床子素可以抑制皮肤鳞癌的增殖、迁移,诱导凋亡;提出了光亲和标记技术可以应用于蛇床子素抑制皮肤鳞癌靶点并进行了初步应用;提出了蛇床子素作用于皮肤鳞癌的潜在机制。本课题为寻找以及开发治疗皮肤鳞癌新的药物奠定了研究基础。
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