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准确判断肿瘤的分化程度及侵袭性对于判断肿瘤的预后并制定治疗方案有着非常重要的意义,但由于膀胱移行细胞癌具有异质性的特点,相同级别及相同分期的肿瘤的恶性程度可能有很大的不同。目前临床工作中主要通过肿瘤切片的苏木素伊红染色确定肿瘤的分级及分期并以此判断肿瘤的恶性程度,存在着一定的局限性。
肿瘤的发生与癌基因的激活、抑癌基因的失活密切相关,它们所表达的蛋白参与细胞周期的调控,影响细胞的正常增殖过程。P16是参与细胞周期的重要调控因子,在多种肿瘤中存在P16基因的缺失、突变或高甲基化改变,引起P16蛋白合成障碍,使细胞周期调节失控,过度增殖生长,导致肿瘤的发生发展。E-cd是一种重要的肿瘤转移抑制分子,可介导相同细胞间的接触粘附,这种粘附作用使癌细胞难以离开原发肿瘤侵入周围组织、血管,从而抑制肿瘤细胞转移。多种上皮源性的肿瘤细胞E-cd蛋白表达明显减少或功能缺陷,与肿瘤细胞的侵袭转移显著相关。二者同时或其中之一功能降低或丧失,导致瘤细胞的不受控生长以及上皮细胞间的粘附能力下降或丧失,从而引起肿瘤的增殖、浸润及转移。对E-cd及P16的深入研究将有助于弄清肿瘤的发生机制,对肿瘤的早期诊断、预后判断及治疗有重要帮助。因此选择合理的肿瘤标志物以判断膀胱移行细胞癌的生物学行为至关重要。
目的:检测E-cd和P16在人膀胱移行细胞癌中的表达,探讨两者与膀胱移行细胞癌的病理分级、临床分期及转移的关系,推测膀胱移行细胞癌的生物学行为。
方法:50例膀胱移行细胞癌患者,男39例,女11例,年龄32-81岁,平均59.3岁。采用HE染色对膀胱膀胱移行细胞癌进行分级。其中G116例,G226例,G38例;临床分期分为非肌层浸润性(Tis-T1)22例,肌层浸润性(T2-T4)28例;伴淋巴结转移14例,未转移组36例。对照组为10例正常人的膀胱粘膜组织标本;免疫组织化学方法检测50例膀胱移行细胞癌和10例正常膀胱粘膜组织中的E-cd和P16的表达。结果判定①E-cd结果判定:细胞膜出现棕黄色颗粒为染色阳性细胞,阳性细胞率≥90%为正常表达;切片内无阳性细胞(-)或阳性细胞率<90%(+)均为异常表达。②P16结果判定:细胞核和(或)细胞浆中出现棕黄色、褐色颗粒或弥漫性着色为阳性细胞,阳性细胞<10%为阴性(-),>10%为阳性,10%-30%为弱阳性(+),>30%为强阳性(++),阴性为异常表达。
结果:1、E-cd和P16在正常膀胱组织中的阳性表达率均为100%,而在膀胱移行细胞癌患者中阳性表达率分别为44.0%及54.0%;2、在病理分级方面:E-cd在G1、G2、G3级膀胱移行细胞癌中阳性表达率分别为68.7%、57.7%、25%,有统计学差异(x2=12.156P<0.05)。P16阳性表达率分别为75.0%、53.8%、12.5%,存在着显著性统计学差异(x2=15.961P<0.01);3、在肿瘤侵袭程度方面:E-cd及P16在非肌层浸润性(Tis-T1)膀胱移行细胞癌中阳表达率分别为72.7%和68.2%,在肌层浸润性膀胱移行细胞癌(T2以上)中的阳性表达率为42.9%和42.8%,均有不同程度的降低;4、在肿瘤转移方面:E-cd与P16在无淋巴结转移组阳性表达率为69.4%与63.9%,而在淋巴结转移组分别降低至21.4%与28.6%,均有显著性差异(P<0.01)。5、E-cd与P16两者在膀胱移行细胞癌中的表达具有相关性(Pearson相关系数0.475,P<0.01)。
结论:1、随着膀胱移行细胞癌病理分级的增高,E-cd和P16在膀胱移行细胞癌中的阳性表达相应降低,两者的表达与病理分级密切相关;2、E-cd和P16在肌层浸润性膀胱移行细胞癌中的异常表达率明显高于非肌层浸润性膀胱移行细胞癌中的表达率,提示两者功能的减低或丧失是肿瘤恶性程度的重要标志;3、在淋巴转移组E-cd及P16阳性表达率均较未转移组大幅度降低,可见E-cd和P16的表达与膀胱移行细胞癌淋巴结转移密切相关;4、E-cd和P16在膀胱移行细胞癌组织中的表达呈正相关。E-cd和P16均在膀胱移行细胞癌的发生发展过程中起重要作用,两者可能在膀胱移行细胞癌的发生和发展过程中有协同作用,且与肿瘤的恶性程度及预后有关,E-cd和P16两者的异常表达提示肿瘤增长速度快、浸润转移能力强。