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背景奥氮平是治疗精神分裂症(SZ)的一线用药,但60%的患者服用后出现不同程度的代谢紊乱,发生机制不明。巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是最早被发现的细胞因子,能抑制巨噬细胞的移动,并参与炎症反应和免疫疾病的发生。近期研究表明,MIF在肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化等代谢性疾病的发生发展中起重要作用。我们课题组前期研究发现,MIF在奥氮平诱导的代谢紊乱中起关键作用。我们临床研究表明,在首发未服药型SZ中,MIF基因高表达型(CATT-non 5/5)和高MIF血症与奥氮平诱导的代谢紊乱密切相关;动物实验表明,奥氮平通过脂肪MIF诱导胰岛素抵抗。目的基于这些工作基础,本研究将进一步探索(1)MIF是否在慢性SZ服用奥氮平治疗诱导的代谢紊乱中发挥作用;(2)奥氮平增加脂肪中MIF表达和释放的机制。方法(1)临床研究:在上海市精神卫生中心收集单独使用奥氮平或氯丙嗪治疗超过1年的慢性SZ患者(病程>10年)48名,并招募性别和年龄相匹配的健康志愿者48名。通过测定受试者的血浆MIF水平、瘦素水平和糖脂代谢相关指标,比较第二代高代谢风险抗精神病药(SGA)奥氮平和第一代高代谢风险抗精神病药(FGA)氯丙嗪对血浆MIF和代谢的影响的异同点,并探讨血浆MIF水平与代谢紊乱的关系。(2)动物和细胞实验:首先,在脂肪MIF逐渐增高的小鼠模型中,探索MIF表达和PAR2表达的关系;其次,建立PAR2缺乏的小鼠模型,探索无奥氮平给药的情况下,PAR2/NF-κB信号通路是否调节脂肪MIF的表达和释放;最后,建立奥氮平给药诱导脂肪MIF增加的小鼠模型,探索奥氮平是否同样通过PAR2/NF-κB信号通路调节脂肪MIF的表达。结果(1)①与健康对照组相比,奥氮平组和氯丙嗪组的血浆MIF水平均明显升高,但后两组间无统计学差异;②与氯丙嗪组相比,奥氮平组的血浆瘦素水平、胰岛素水平和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均明显升高,两组间的体重、空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均无统计学差异;③奥氮平组的血浆MIF水平和血浆瘦素水平相关。(2)①在脂肪MIF逐渐增高的小鼠模型中,MIF的m RNA表达和蛋白水平明显升高,并与PAR2相关;PREF1的m RNA表达也明显升高,并与PAR2相关;②在PAR2缺乏的小鼠模型中,MIF的表达和释放均明显下降;PREF1的m RNA表达明显下降,FABP4的m RNA表达明显升高;IKKa/b和NF-κB的磷酸化水平均明显下降;③选择性PAR2激动剂处理前脂肪细胞后,MIF和PREF1的m RNA表达均明显升高;这一情况不发生在成熟脂肪细胞上;④在奥氮平诱导的脂肪MIF增高模型中,PAR2和PREF1的m RNA表达均明显下降,FABP4无变化;⑤奥氮平处理成熟脂肪细胞后,MIF的表达和释放均明显升高。结论(1)慢性SZ长期服用奥氮平或氯丙嗪后,血浆MIF均明显升高。高MIF血症可能是服用高代谢风险抗精神病药治疗后的共同特征。(2)慢性SZ服用奥氮平治疗后,血浆MIF与瘦素相关。MIF可能作为临床监测奥氮平代谢副作用的生物标记物。(3)在奥氮平给药和不给药这两种情况下,脂肪MIF表达和释放的调控机制不同。不给药情况下,PAR2通过抑制脂肪生成并激活前脂肪细胞的NF-κB信号通路增加MIF的表达。给药情况下,奥氮平直接刺激成熟脂肪细胞增加MIF的表达和释放。