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第一部分:IRAK-M对肺成纤维细胞功能的作用以及其机制背景:上皮下纤维化是气道重塑典型的特征之一。肺成纤维细胞通过多种机制参与纤维化形成。气道上皮细胞表达的IL-1 受体相关激酶（IL-1 receptor-associated kinase,IRAK-M）在调节哮喘炎症和重塑过程中起重要作用。IRAK-M表达于肺成纤维细胞,但尚不清楚IRAK-M是否对气道成纤维细胞表型有直接影响。目的:本研究旨在通过沉默或过表达IRAK-M的方法,评估在炎症刺激和无刺激条件下IRAK-M对肺成纤维细胞表型的调节作用。方法:在成纤维细胞系中,用小干扰RNA或表达质粒敲低或过表达IRAK-M后,用过敏原HDM、上皮来源的IL-33和生长因子TGF-β1刺激细胞。评估与肺成纤维细胞增殖、迁移/侵袭性和纤维化相关的指标。结果:TGF-β1、HDM和IL-33等哮喘相关介质能诱导IRAK-M表达增加。在未刺激的条件下,IRAK-M敲低显著促进肺成纤维细胞的增殖、迁移和侵袭。相反,IRAK-M过表达显著抑制肺成纤维细胞运动。此外,MMP参与肺成纤维细胞的迁移功能。IRAK-M过表达显著降低了纤连蛋白、胶原蛋白Ⅰ和α-SMA的表达。在TGF-β1或IL-33的刺激下,IRAK-M敲低显著减少了 MMP9的分泌,而IRAK-M过表达增加了 MMP9的分泌。在未处理或刺激条件下,IRAM-M敲低或过表达能降低或增加TNF-α和CXCL10的分泌,提示IRAK-M参与调节细胞因子的分泌。结论:IRAK-M通过调节肺细胞增殖、迁移、侵袭、分泌炎症和纤维化细胞因子,直接影响肺成纤维细胞的功能。调节IRAK-M可能是减缓气道结构重塑的新靶点。第二部分:PPI治疗哮喘合并GERD的分析目的:哮喘患者常常合并胃食管反流病。然而,质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors,PPIs）对伴有胃食管反流病的哮喘患者的疗效并不一致。本研究旨在评估PPIs治疗是否能改善伴有胃食管反流病的哮喘患者的早晨呼气峰流量（Morning peak expiratory flow,mPEF）。数据来源:本研究检索了 PubMed、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov等数据库,并手动搜索参考文献。在必要时联系作者以获取文献。纳入研究:纳入所有符合标准的研究PPIs与安慰剂对伴有胃食管反流病的哮喘患者疗效的临床随机对照试验。结果:本研究共纳入14项临床随机试验（共2182人）。与安慰剂相比,PPIs不影响有胃食管反流病的哮喘患者的mPEF[加权均数差（Weighted mean difference,WMD）:8.68 L/min,95%可信区间（Confidence interval,CI）:-2.02-19.37,P=0.11]。序贯序列分析（Trial sequential analysis,TSA）结果与上述结果一致（调整后的TSA 95%CI:-1.03-22.25）。亚组分析发现,≥95%伴有症状性胃食管反流病、治疗时间＞12周的哮喘患者的mPEF无明显改善。对次要结局[晚间PEF（Evening PEF）、第一秒（Forced expiratory volume in 1 s,FEV1）、哮喘症状评分、哮喘生活质量评分和哮喘恶化发作]分析显示,PPIs组与安慰剂组的效果无明显差异。结论:PPIs治疗对伴胃食管反流病的哮喘患者的mPEF无明显改善作用,即使对有食管反流症状或治疗时长超过12周的患者均无明显效果。该研究不推荐将PPIs治疗作为对有胃食管反流病的哮喘患者的经验性治疗。