【摘 要】
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吡格列酮（PIO）是一种过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）的合成激动剂,通过激活PPARγ受体能对受损的神经细胞起到保护作用。吡格列酮可以治疗酒精成瘾引起的神经退行性疾病。这表明吡格列酮可能是潜在的治疗酒精成瘾的药物,但相关临床前证据依旧缺乏。吡格列酮难溶于水,在生物体内的利用度较低,患者往往需要服用大剂量药物才可以达到药效,这也同时增加了患者患膀胱癌的可能性。本文针对以上原因,设计临床前实
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吡格列酮（PIO）是一种过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）的合成激动剂,通过激活PPARγ受体能对受损的神经细胞起到保护作用。吡格列酮可以治疗酒精成瘾引起的神经退行性疾病。这表明吡格列酮可能是潜在的治疗酒精成瘾的药物,但相关临床前证据依旧缺乏。吡格列酮难溶于水,在生物体内的利用度较低,患者往往需要服用大剂量药物才可以达到药效,这也同时增加了患者患膀胱癌的可能性。本文针对以上原因,设计临床前实验为吡格列酮在酒精成瘾中的潜在疗效提供更多依据,并利用高分子材料交联聚维酮（PVPP）制备出溶出度优异的吡格列酮固体分散体,主要的工作内容及结果如下:首先研究了PPARγ激动剂吡格列酮是否有助于抵消神经退行性病变、和酒精成瘾所造成的认知损害。用成年Wistar大鼠经过4天的暴饮酒精中毒程序来模拟人类酒精摄入过多的情况。通过氟玉石B（FJ-B）免疫染色,在大脑区域确定了吡格列酮对神经退行性病变的影响,在逆向操作学习任务和莫里斯水迷宫任务中评估了吡格列酮对认知功能的作用。研究发现暴饮酒导致海马齿状回和邻近的内嗅皮层选择性神经元发生变性。吡格列酮的治疗降低FJ-B阳性细胞的表达。吡格列酮还挽救了操作任务中因酒精受损的逆向学习和莫里斯水迷宫中的空间学习缺陷。这些发现证实,PPARγ的激活可防止因暴饮酒引起的神经元和认知变性。随后,利用高分子载体材料PVPP对吡格列酮的剂型进行优化。先探究了载体的制备条件。以水溶性偶氮引发剂2,2’-氮杂双（2-咪唑啉）二盐酸盐（AIBI）引发聚合,能够有效减少反应所需能量,用量仅需1%,且反应在60℃下60min内即可完成。经过后处理的载体,通过溶剂法与吡格列酮结合,制备成不同药载比的PIOPVPP固体分散体。溶出度结果表明,以1:4的药载比制备的PIO-PVPP固体分散体的效果最佳,在120min内累积释药率达到68%,远远高于原料药。同时,经光学显微镜观察,PIO在载体PVPP中形成非结晶的无定形物,并呈高度分散状态。
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