前列腺癌(PC)是一种在发达国家的男性中非常常见的癌症，在发展中国家随着生活水平的提高其发病率也在不断增加。睾丸切除术结合抗雄激素的雄激素阻断疗法(ADT)一直是治疗前列腺癌的主要方法，可以大大延长前列腺癌患者的生存期。然而，大多数患者在接受雄激素阻断疗法后的1-2年内，前列腺癌由去势敏感型发展为去势抵抗型，最终导致去势抵抗型前列腺癌(castration-resistance prostate cancer, CRPC)。2012年美国FDA批准了第二代雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(Enzalutamide)用于治疗去势抵抗型前列腺癌，它对雄激素受体的亲和力比比卡鲁胺高5-10倍。临床上，恩杂鲁胺可以显著延长患者生存期，改善患者生存质量。Apalutamide(ARN-509)是一种处于临床Ⅲ期实验的雄激素受体拮抗剂，拥有和恩杂鲁胺非常相似的化学结构和生物功能。而且在转移性CRPC(mCRPC)小鼠异种移植模型实验中，Apalutamide的抗肿瘤活性大于恩杂鲁胺。　　用氘取代氢的策略已经被证明通过阻断代谢位点可以有效地改善药物的药代动力学（pharmacokinetics，PK），即氘动力学同位素效应(DKIE)。在我们的研究中，设计并合成了一系列的氘代恩杂鲁胺。相比，其原型药物恩杂鲁胺(1)，氘代化合物2、6和8在LNCaP/AR细胞抑制实验中表现出相似的抑制活性。特别是氘代化合物2在大鼠PK实验中，显示超过两倍的半衰期(t1/2)改善，及其药物暴露量(AUC)在血浆中几乎翻了一番。与此同时，2和1拥有类似吸收和分布性质。在化合物2的大鼠代谢研究中， M1（羧酸代谢产物）是主要代谢物，而N-三氘代甲基的氧化代谢途径几乎完全被封闭，只有少量的M2（脱甲基恩杂鲁胺）和d2-M3（羟基化代谢产物）形成。进一步的药效研究中，我们发现化合物2展现出比恩杂鲁胺更强的体内抗肿瘤活性。在小鼠LNCaP/AR异种移植模型的研究中，化合物2在1和3 mg/kg/d剂量连续给药28天后，疗效显著优于恩杂鲁胺。化合物2在1 mg/kg/d剂量时的肿瘤抑制效果相当于恩杂鲁胺在3mg/kg/d时的效果。所以，化合物2有望成为比恩杂鲁胺剂量更低安全性更好的治疗CRPC的新一代雄激素受体拮抗剂。　　同样运用氘代策略，我们设计并合成了一系列的氘代Apalutamide，相比原型Apalutamide34，氘代Apalutamide35和37在小鼠体内的血浆浓度明显增高，且拥有更好的药代动力学性质。在大老鼠的药代动力学实验中，N-三氘代甲基Apalutamide35的峰值浓度(Cmax)是Apalutamide的1.8倍，其血浆中药物暴露量(AUC0-∞)几乎翻了一番。正如我们所料，化合物34和35对雄激素受体的体外亲和力基本一致。总之，氘代策略可以明显改善Apalutamide药代动力学参数。