【摘 要】
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10-羟基喜树碱(10-HCPT)是一种具有广谱抗癌效果的小分子药物,然而它存在水溶性差、内酯E环不稳定,血浆半衰期短,生物利用度低和伴有消化道作用及骨髓抑制等问题,大大的限制
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10-羟基喜树碱(10-HCPT)是一种具有广谱抗癌效果的小分子药物,然而它存在水溶性差、内酯E环不稳定,血浆半衰期短,生物利用度低和伴有消化道作用及骨髓抑制等问题,大大的限制了10-HCPT在临床上的进一步应用。为了增强其稳定性和抗癌功效,本文将10-HCPT的20-羟基直接与酶/pH敏感的琥珀酸酐键合,然后接枝到天然大分子羧甲基壳聚糖(CMCS)上,经超声分散获得基于10-HCPT结构的酶/pH响应性聚合物前药纳米胶束。制备过程简单,无需加入羟基保护剂即可结合到目标位点(20-OH)。与常见的酶敏感策略不同,该酶/pH敏感的聚合物前药胶束是通过酯键响应组织蛋白酶。基于10-HCPT的酶/pH敏感的前药纳米粒做为一种药物传递系统在治疗癌症方面具有广阔的前景。主要的工作和结论如下:一、10-羟基喜树碱聚合物前药的制备及表征:首先,以10-HCPT与琥珀酸酐为原料制备含有羧基的小分子前药10-HCPT-SA,然后通过酰胺化反应接枝到CMCS的骨架上获得10-羟基喜树碱聚合物前药(HCPT-g-CMCS);核磁、红外、质谱和紫外表征确定了其结构。二、10-羟基喜树碱聚合物前药胶束的制备,并研究其自组装行为、形态、贮存稳定性、血浆稳定性、血清稳定性和酶/pH的敏感性:临界聚集浓度(CAC)结果表明药物含量越高,越容易聚集;透射电镜图表明聚合物前药胶束是有明显的核-壳结构的球形,大小均一;贮存30天和血浆中培育48小时后观察到聚合物胶束前后的粒径均略微变大,可略微不计,表明纳米粒具有良好的贮存稳定性和血浆稳定性。pH和木瓜蛋白酶敏感实验结果表明,聚合物前药胶束在肿瘤环境中更为敏感。三、酶/pH响应聚合物前药胶束的体外释药研究:聚合物前药胶束的体外释药研究结果表明,前药胶束在pH 7.4条件下稳定,甚至在pH 7.4含有木瓜蛋白酶的条件下,药物释放仅略微增加;而在pH 5.0条件下,聚合物前药胶束呈多核纳米凝胶样,较高浓度的木瓜蛋白酶能导致较多的药物释放;另外,在相同条件下(pH 5.0和2.0μM木瓜蛋白酶),聚合物前药胶束的药物含量越高,其药物累积释放率也越高。四、酶/pH响应聚合物前药胶束的细胞毒性实验,细胞摄取及内释放研究:采用4T1细胞(癌细胞)和L-O2细胞(正常细胞)为模型细胞评价了聚合物前药胶束对细胞的抑制作用。聚合物前药胶束的空白载体对细胞具有低毒性;与10-HCPT相比,含有相同剂量10-HCPT的聚合物前药胶束对4T1细胞表现出更高毒性,对L-O2细胞则表现出较低毒性。细胞摄取实验表明,聚合物前药胶束能够快速在癌细胞中快速并持续释放药物,而在正常细胞中释药比较缓慢。
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