【摘 要】
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背景非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型。由于早期缺乏特异性症状,大部分患者错过了最佳的手术治疗时机,导致患者的5年生存率不足15%。作为一种短链小RNA,microRNA（miRNA）在血清和外泌体中均可稳定存在。研究证实,通过对血清和/或血清外泌体中异常表达miRNA的检测有助于NSCLC患者的早期诊断。目的本研究拟通过对早期NSCLC患者的8种常见血清miRNA（miR-21-5p
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背景非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型。由于早期缺乏特异性症状,大部分患者错过了最佳的手术治疗时机,导致患者的5年生存率不足15%。作为一种短链小RNA,microRNA（miRNA）在血清和外泌体中均可稳定存在。研究证实,通过对血清和/或血清外泌体中异常表达miRNA的检测有助于NSCLC患者的早期诊断。目的本研究拟通过对早期NSCLC患者的8种常见血清miRNA（miR-21-5p、miR-126-3p、miR-141-3p、miR-146a-5p、miR-155-5p、miR-222-3p、miR-223-3p、miR-486-5p）以及相对应血清外泌体miRNA的同时检测,探讨血清中两种形式miRNA联合检测对NSCLC早期诊断的价值;通过构建与NSCLC早期诊断相关血清外泌体miRNA相对应的mimics和inhibitor,分别转染NSCLC细胞,从miRNA过表达/敲除两个层面深入研究这些miRNA表达对NSCLC细胞活力、迁移、侵袭与凋亡的影响,探讨其在NSCLC发生发展中的潜在作用。方法1.采用RT-qPCR法分别检测48例NSCLC早期（Ⅰ/Ⅱ期）患者、32例肺部良性病变（LBL）患者和48例健康对照（HC）的血清miR-21-5p、miR-126-3p、miR-141-3p、miR-146a-5p、miR-155-5p、miR-222-3p、miR-223-3p、miR-486-5p和相应的8种血清外泌体miRNA表达水平;通过绘制受试者工作特征曲线（ROC）评价以上8种血清miRNA与血清外泌体miRNA单独检测以及联合检测对早期NSCLC患者的诊断性能。2.构建与NSCLC早期诊断相关血清外泌体miRNA相对应的mimics和inhibitor,分别转染NSCLC细胞使miRNA过表达与表达沉默;采用CCK-8、划痕实验、transwell侵袭实验、流式细胞术分别检测过表达/敲除miRNA的NSCLC细胞活力、迁移、侵袭与凋亡的变化。结果1.早期NSCLC组血清miR-21-5p、miR-141-3p、miR-222-3p、miR-486-5p的表达水平显著高于LBL/HC组（P0.700,其中以miR-222-3p的AUC最高,为0.779,敏感性和特异性分别为91.7%和60.0%,而4种血清miRNA联合检测的AUC可达0.871。2.早期NSCLC组血清外泌体miR-146a-5p、miR-486-5p的表达水平明显高于LBL/HC组（P<0.01）。血清外泌体2种异常表达miRNA（miR-146a-5p、miR-486-5p）单独检测对NSCLC早期患者的AUC分别为0.813、0.886,而联合检测的AUC为0.898。3.将4种血清miRNA联合检测与血清外泌体miR-146a-5p和/或miR-486-5p进行组合分析,结果显示3种组合模式中,以4种血清miRNA与血清外泌体miR-146a-5p、miR-486-5p的组合对NSCLC早期患者的诊断价值最高,AUC可达0.960,敏感性和特异性分别为85.4%和92.5%。4.相比未转染组和阴性对照组,miR-146a-5p过表达的A549细胞活力、迁移和侵袭能力明显降低,细胞凋亡率明显增加;敲除miR-146a-5p的A549细胞活力、迁移和侵袭能力增强,细胞凋亡率明显降低。5.相比未转染组和阴性对照组,miR-486-5p过表达的A549细胞活力、迁移和侵袭能力明显降低;敲除miR-486-5p的A549细胞活力、迁移和侵袭能力增强;过表达/敲除miR-486-5p对NSCLC细胞的凋亡率无明显改变。结论1.血清miR-21-5p、miR-141-3p、miR-222-3p、miR-486-5p和血清外泌体miR-146a-5p、miR-486-5p可作为早期NSCLC患者的潜在诊断标志物,且相比血清miRNA,2种血清外泌体miRNA对NSCLC更具早期诊断的价值;血清miRNA与血清外泌体miRNA联合检测有助于提高针对早期NSCLC的诊断性能。2.miR-146a-5p和miR-486-5p可能是NSCLC的潜在抑癌因子;相比miR-486-5p,miR-146a-5p表达除明显抑制NSCLC细胞的活力、迁移、侵袭之外,还明显诱导了NSCLC细胞的凋亡,呈现出对NSCLC细胞恶性生物学行为更显著的抑制作用。
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