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目的:评估在Ⅰ期临床试验中,安慰剂及试验药给药后的健康受试者中转氨酶、甘油三酯的异常率,探讨异常率与基线特征(体重指数(Body mass index,BMI)、性别、年龄、脂肪肝)及住院时间、住院期间体力活动情况等风险因素的相关性。为药物及非药物因素导致的转氨酶及甘油三酯升高的原因分析提供理论依据。方法:本研究回顾性分析了来自吉林大学白求恩第一医院Ⅰ期临床试验研究室的20个随机安慰剂对照试验(Randomized placebo control trial,RCTs)。统计受试者在住院期间出现天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)和甘油三酯(triglycerides,TG)异常升高的情况,以正常值的上限(Upper limit of normal,ULN)为界,计算AST、ALT和TG异常率。对安慰剂组及试验药物组的转氨酶和甘油三酯的异常率进行卡方检验;对基线特征(BMI、性别、年龄、脂肪肝)及住院时间、住院期间体力活动情况等风险因素和AST、ALT、TG异常率进行相关分析,例如卡方检验、独立样本T检验和logistic回归分析。采用ROC检验,利用基线AST、ALT、TG水平预测其发生异常的Cut off值。在本研究中,所有不良事件均严格按照CTCAE 4.03进行分类。数据采用SAS软件(9.4版)进行统计学分析。结果:(1)本研究共纳入20个Ⅰ期临床试验,1029例健康受试者,其中12个试验住院过程中无体力活动要求,另外8个试验要求受试者每天集体进行1-3h步行活动。受试者住院时间从3天到25天不等。安慰剂组和试验药物组受试者之间除年龄有较弱统计学差异(P=0.04)外,在身高、体重、其他人口学特征、基线临床数据如转氨酶、甘油三酯方面没有显著差异;体力活动组和非体力活动组受试者之间除基线TG水平(P=0.01)外,在身高、体重、人口学特征、基线临床数据如转氨酶方面没有显著差异。(2)本研究中所有AST、ALT、TG异常升高程度均为轻度,均为适应性改变,均在未进行药物干预情况下缓慢恢复到基线水平。(3)安慰剂组及试验药物组AST、ALT、TG异常率分别为1.41%VS3.27%(P=0.23)、4.93%VS 6.31%(P=0.53)、28.57%VS 34.37%(P=0.18)。把安慰剂组与试验药物组AST、ALT、TG异常的最高检测值划分为[1ULN,2ULN),[2ULN,3ULN)和≥3ULN,然后进行统计分析,安慰剂组与试验药物组AST、ALT、TG异常最高值等级之间无统计学差异。(4)AST、ALT、TG异常率和其本身基线水平、住院时间、性别有显著相关性(P<0.05);AST、ALT异常率和住院期间体力活动情况有显著相关性(P<0.05);TG异常率和基线BMI有显著相关性(P<0.05)。即本身基线水平越高、住院时间越长、男性受试者、住院期间无体力活动(AST、ALT风险因素)、基线BMI越高(TG风险因素),受试者越容易发生上述指标异常升高。(5)总体和安慰剂组AST、ALT、TG的cut off值分别为25.55U/L VS31.5U/L、20.75 U/L VS 30.2 U/L、1.08 mmol/L VS 1.35 mmol/L。总体水平AST(P<0.001)、ALT(P<0.002)、TG(P<0.003)指标的ROC检验均有统计学意义。安慰剂组只有ALT(P=0.02)和TG(P=0.00)指标的ROC检验有统计学意义。结论:(1)安慰剂组较试验药物组AST、ALT和TG异常率略低,但无显著统计学差异,大多数Ⅰ期临床试验给药后异常指标的升高可能并不是来源于试验药物的不良反应。(2)Ⅰ期临床试验效应确实存在。该效应的发生与多种风险因素相关,包括基线水平、住院时间、性别、体力活动情况等。(3)Ⅰ期临床试验的安全结果应谨慎解释,控制干扰因素可减少转氨酶、甘油三酯的异常率,并为早期临床试验中安全性判断的解释提供理论依据。