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背景随着老年人口数量的增加,与年龄相关的疾病快速增加,如阿尔茨海默病。这些疾病给社会和家庭带来了越来越多的经济和医疗负担,尤其是年龄相关性认知障碍。但其确切的发病机制尚不明确,尚缺乏理想的治疗方法。因此,迫切需要探索其潜在的发病机制和有效的治疗方法,以减少年龄相关性认知功能下降的不良影响。线粒体功能障碍与衰老相关疾病密切相关,如大量实验显示阿尔茨海默病患者脑部病理改变与线粒体功能障碍有关。线粒体生物发生、线粒体动力学和线粒体自噬等维持着正常线粒体稳态,这些线粒体质量控制（mitochondrial quality control,MQC）机制的失调加剧了线粒体功能障碍。线粒体相关蛋白的S-亚硝基化直接影响着线粒体动力学活性,抑制线粒体自噬等,而Tet甲基胞嘧啶双加氧酶（Tet methylcytosine dioxygenase 1,TET1）和S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（Snitrosoglutathione reductase,GSNOR）与体内S-亚硝基化密切相关。目前MQC和TET1/GSNOR轴在脑衰老中研究较少。先前的研究表明妊娠晚期暴露脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）会加速母鼠年龄相关衰老行为的改变（如年龄相关的学习记忆障碍）;丰富环境（enriched environment,EE）对正常衰老小鼠的年龄相关衰退行为具有保护作用,且有EE可提高线粒体的功能状态的报道。但尚不确定?衰老过程中的行为改变是否伴随MQC机制的衰退??妊娠晚期暴露LPS加速衰老相关性行为改变的进程是否伴随MQC机制的同步衰退??EE对妊娠晚期暴露LPS引起的衰老相关性行为和MQC改变的加速效应是否有减轻作用?（4）TET1/GSNOR是否参与衰老和妊娠晚期暴露LPS的加速衰老过程以及EE对其的影响?研究这些能为脑衰老机制探索和防治提供依据。目的首先探讨EE对妊娠晚期暴露LPS引起的加速衰老相关性行为的保护效应;然后探讨小鼠自然衰老和妊娠晚期暴露LPS加速衰老模型海马MQC机制的变化,以及EE对海马MQC机制模式变化的保护作用;最后探讨衰老和妊娠晚期暴露LPS对小鼠海马TET1/GSNOR水平的影响及丰富环境的保护作用。方法1)在妊娠期15-17天,所有妊娠小鼠接受腹腔内注射LPS（50μg/kg）或生理盐水（对照组）。经过正常哺乳期和子鼠分离后,接受生理盐水注射的母鼠和接受LPS腹腔注射的一半母鼠继续饲养在标准鼠笼中（25.5×15×14 cm3,每笼3-4只小鼠）。其中,将接受LPS腹腔注射的一半小鼠置于大鼠笼中（52×40×20 cm3,每笼10-15只小鼠）直到行为学实验结束（LPS-E组）。大的鼠笼里放着经常变化的玩具,如跑步轮、实验小鼠隧道、白杨积木玩具、圆环等,用作丰富环境。母鼠分别于6月龄和18月龄时完成行为学评估。2)行为学检测:运动协调能力（平衡木）;焦虑行为和自发探索活动（黑白巷、高架十字迷宫和旷场实验）;学习记忆能力（Y迷宫和Morris水迷宫）。3)利用透射电子显微镜观察海马线粒体的形态结构。4)RT-q PCR和western blot分别检测海马MQC相关指标和TET1/GSNOR m RNA和蛋白表达。结果1)与6月龄对照组相比,18月龄对照组小鼠运动平衡能力、自发探索活动以及空间和非空间学习记忆能力均显著下降,焦虑行为显著增加。妊娠晚期暴露LPS可以加剧以上行为学损害,但EE可以延缓LPS-E组小鼠的行为学改变。2)透射电镜显示所有小鼠海马线粒体的形状主要呈球形和杆状,6月龄各组小鼠海马线粒体形态结构基本正常,双层膜结构清晰可见,仅有少数线粒体轻度肿胀。而18月龄各组小鼠海马线粒体的形态结构发生显著变化,主要表现为线粒体明显肿胀,细胞膜破裂、不清,较多空泡化,线粒体嵴稀疏、溶解消失,尤其LPS组改变显著,LPS-E和对照组形态变化大体一致。3)与6月龄对照组小鼠相比,18月龄对照组小鼠海马线粒体动力学（Mfn2/Mfn1、OPA1和Drp1）、生物发生（PGC-1α）和线粒体自噬（PINK1/Parkin）的m RNA和蛋白水平显著下降。妊娠晚期暴露LPS可以加速青年组和老年组小鼠海马这些MQC相关m RNA和蛋白水平的下降,但在青年组PGC-1α水平是增加的。与LPS组相比,LPS-E组海马MQC相关m RNA或蛋白水平增高,特别是在老年组。Pearson相关分析显示MQC相关m RNA和蛋白的下降与学习记忆能力呈负相关,特别在老年组小鼠明显。LPS-E组MQC相关m RNA和蛋白的增加与空间记忆能力的改善有关。4)与6月龄对照组小鼠相比,18月龄对照组小鼠海马TET1/GSNOR m RNA和蛋白水平均显著下降。与同年龄段对照组相比,6月龄和18月龄LPS组小鼠TET1/GSNOR m RNA和（或）蛋白表达显著下降,但6月龄LPS组小鼠TET1m RNA水平除外。与同年龄段LPS组相比,6月龄LPS-E组小鼠海马TET1/GSNOR m RNA和蛋白水平并没有显著改变,但18月龄LPS-E组小鼠海马TET1/GSNOR m RNA和蛋白水平均显著增加。Pearson相关分析显示18月龄各组小鼠海马TET1/GSNOR m RNA和蛋白的水平均与学习记忆能力呈负相关,其中在LPS-E组和对照组中相关模式相同。结论总之,小鼠海马MQC机制和TET1/GSNOR轴均呈现年龄相关性下调;妊娠晚期暴露LPS可加速CD-1母鼠衰老相关行为学改变,海马MQC机制和TET1/GSNOR轴的改变,而EE可延缓孕期炎症暴露导致的衰老行为学、海马MQC机制和TET1/GSNOR轴的模式改变。