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灯盏花素(breviscapine)是菊科植物短葶飞蓬属(Erigeron breviscapus(vant.)Hand-Mazz)植物灯盏花中提取的黄酮类有效成分,其主要成分是灯盏乙素(即野黄芩苷,4’,5,6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷),并含有少量灯盏甲素(即黄芩素苷)。临床上主要用于冠心病、心绞痛、高血压、高粘血症及脑缺血等的治疗,其作用机理是通过扩张血管,增加动脉血流量,降低血管阻力,抑制血小板聚集和血栓的形成,具有良好的活血化淤作用,对改善脑血循环有较好的作用。
灯盏花素为水不溶、油不溶的弱酸性药物,在有机溶剂中的溶解度也很小,在碱性溶液中溶解,油/水分配系数低。研究表明口服灯盏花素普通片吸收较差,生物利用度很低,须采用大剂量多次给药才能达到治疗的目的,而且口服给药容易造成血药浓度峰谷波动现象,疗效不稳定,病人顺应性差。灯盏花素静脉注射给药后在体内的吸收快,目前市售的灯盏花素注射剂多以调节pH值或加入表面活性剂的方法来增加其溶解度,但是在贮存的过程中存在稳定性差的缺点,而且加入表面活性剂存在溶血等安全隐患。因此确保灯盏花素的溶解度达到临床要求,并保证贮存过程中稳定已成为灯盏花素液体制剂制备过程的关键及难点所在。
本实验以灯盏花素的溶解度为考察指标,采用β-环糊精包合技术,以羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD)为包合材料,将灯盏花素制成包合物,以期提高灯盏花素的溶解度和稳定性,从而提高药物的生物利用度和安全性。
本实验采用溶液-搅拌法与冷冻干燥法相结合制备灯盏花素包合物,以灯盏花素的溶解度为考察指标,通过正交设计实验优化,确定最佳制备工艺条件为:灯盏花素与HP-β-CD的主客分子比为1:2,在60℃条件下包合1 h,并逐渐降至室温。制得的包合物通过HPLC法测定灯盏花素的溶解度。通过光学显微镜法、紫外光谱法(UV)、差示扫描热分析法(DSC)、红外光谱法(IR及相溶解度图进行鉴定,证明灯盏花素与Hp-β-CD已形成包合物。
在此基础上将灯盏花素HP-β-CD包合物制成冻干粉针,经溶解度测定,灯盏花素在水溶液中的溶解度由原来的0.25 mg·mL-1增加到33.18 mg·mL-1,溶解度提高了133倍。结果表明HP-β-CD能显著提高灯盏花素的溶解度,同时通过对包合物质量进行控制,制定了灯盏花素包合物冻干粉针质量标准,建立了HPLC法测定灯盏花素包合物中药物的溶解度的方法。结果表明该方法线性范围良好,方法准确、方便、可靠。
本课题还对灯盏花素包合物冻干粉针进行了初步的安全性考察。通过溶血性试验、热原检查(家兔法)、血管刺激性试验和过敏性试验等试验,结果证明灯盏花素包合物冻干粉针安全性良好。本课题结果显示制备的冻干粉针溶解度显著提高,能够满足临床用药的要求,而且避免采用有机溶剂等增溶方法带来的刺激性,安全性良好。