最新的肿瘤数据统计显示,在世界范围内,肺癌是在男性继前列腺癌,女性继乳腺癌之后发病率第二,死亡率第一的恶性肿瘤。肺癌的发生是一个多步骤、多因素、多分子参与的复杂过程,目前对肺癌发生发展的分子机制仍不清楚。蛋白质是生命活动的主要执行者,其表达丰度和功能异常与恶性肿瘤的发生发展密切相关。研究证据表明,蛋白翻译后泛素化修饰是调控蛋白质表达和活性的关键机制之一。与泛素化修饰相关的酶包括E1激活酶,E2结合酶,E3连接酶和去泛素酶,而去泛素化酶能够将泛素分子特异性地从靶蛋白上水解下来,逆转泛素化过程,在泛素化修饰中起着重要的作用。由于去泛素化酶种类及作用的复杂性,对于去泛素化酶在肺癌中的作用及其所涉及的多种机制研究仍需进一步探索。越来越多的证据发现很多去泛素化酶的表达在肿瘤中均发生改变,并且与肿瘤发生发展密切相关。因此,从去泛素化酶的角度研究肺癌发生发展的分子机制,具有重要的临床研究价值,可能为治疗肺癌提供新的靶点。为了探究去泛素化酶在肺癌中是否存在异常表达及发挥重要功能,我们首先利用GEO数据库比较去泛素化酶在83对肺癌与配对癌旁组织中的表达,结合体外的迁移,侵袭,增殖实验的验证,寻找与肺癌发生发展相关的关键去泛素化酶。我们发现OTUB2在肺癌组织中普遍高表达,且与肺癌的TNM分期和淋巴结转移成正相关,OTUB2高表达与肺癌患者预后和复发呈负相关。细胞功能实验结果显示OTUB2促进体外肺癌细胞侵袭迁移能力和增殖克隆形成能力以及体内肿瘤细胞的生长与转移潜能。同时我们发现过表达OTUB2可以通过调控AKT/mTOR信号通路从而促进肺癌细胞的糖酵解能力。在分子机制研究中我们采用免疫共沉淀结合质谱分析等方法确定了OTUB2能够与U2AF2直接结合,通过发挥去泛素化的作用稳定其表达。U2AF2在肺癌中上调并与OTUB2表达水平相关,同时细胞功能实验结果显示U2AF2促进体外肺癌细胞侵袭迁移能力,增殖克隆形成能力和糖酵解能力。最后分析临床数据显示OTUB2,U2AF2和PGK1的高表达与肺癌患者的预后显著相关。综上所述,我们首次揭示了OTUB2在肺癌细胞中的侵袭和转移的分子机制研究。这些发现为肺癌发生发展的分子机制研究提供了一个新的思路,也为肺癌治疗提供了新的作用靶点。