【摘 要】
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细胞程序性坏死是一种被精确调控的细胞死亡方式,早期研究发现影响细胞活性氧的小分子丁基羟基苯甲醚（BHA）、异戊巴比妥（Amytal）可以抑制细胞程序性坏死并因此提出:活性氧最终导致细胞程序性坏死。大量研究证明细胞程序性坏死主要通过RIP1、RIP3及MLKL介导,由MLKL最终执行。那么活性氧如何抑制细胞程序性坏死,即BHA、Amytal抑制细胞程序性坏死的机制有待阐明。本研究利用细胞程序性坏死信
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细胞程序性坏死是一种被精确调控的细胞死亡方式,早期研究发现影响细胞活性氧的小分子丁基羟基苯甲醚（BHA）、异戊巴比妥（Amytal）可以抑制细胞程序性坏死并因此提出:活性氧最终导致细胞程序性坏死。大量研究证明细胞程序性坏死主要通过RIP1、RIP3及MLKL介导,由MLKL最终执行。那么活性氧如何抑制细胞程序性坏死,即BHA、Amytal抑制细胞程序性坏死的机制有待阐明。本研究利用细胞程序性坏死信号转导依赖于多聚这一特点,通过将相应蛋白偶联到具有发生多聚能力的结构域,建立细胞程序性坏死配体不依赖系统。使用这套系统,我们证明了 BHA、Amytal是通过靶向RIP1抑制细胞程序性坏死。进一步实验证明,因BHA、Amytal抑制了 RIP1激酶活性,最终抑制细胞程序性坏死。诸多实验证据表明细胞程序性坏死依赖于RIP1激酶活性,但其的分子机制并不清楚。本研究收集所有RIP1磷酸化位点信息,并建立相应位点模拟磷酸化库,通过对模拟磷酸化库的筛选,鉴定到RIP1在Ser161位点的自磷酸化对RIP1激活细胞程序性坏死是必须的。通过分析我们发现Ser161位点磷酸化后,即使RIP1激酶活性被抑制或缺失,仍然可以激活细胞程序性坏死。综合上述数据,我们证明了 RIP1在Ser161位点的自磷酸化激活细胞程序性坏死。同时我们还分析探究了 RIP1其他磷酸化位点对细胞程序性坏死的影响。本研究对活性氧与细胞程序性坏死这一争议问题提供了解释,并阐释了磷酸化REP1调控细胞程序性坏死的分子机制。
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