人朊病毒蛋白（Human prion protein,HuPrP）的正常细胞型构象（cellularform HuPrP,HuPrPC）是由位于20号染色体上的朊病毒蛋白基因（human prion protein gene,PRNP）编码的一种内源性膜锚定蛋白。该蛋白发生病变即细胞型构象转变成瘙痒型（scrapie isoform HuPrP,HuPrPSc）后,导致人罹患阮病毒病（Prion diseases）,也称传染性海绵状脑病（Transmissible Spongiform Encephalopathies,TSEs）。该类疾病是引起中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）损坏的神经退行性疾病,尤其使大脑空泡化。该类疾病在临床上可分为:克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease,CJD）、格斯特曼综合症（Gerstmann-Straussler Syndrome,GSS）、致死性家族失眠症（Fatal Familial Insomnia,FFI）和库鲁病（Kuru）。最引起人类恐慌的是CJD中的两种亚型:变异体CJD（variant CJD,vCJD）和医源性CJD（iatrogenicCJD,iCJD）。该类疾病潜伏时间长,缺乏有效的早期诊断技术,目前也没有有效的治疗药物,死亡率百分百。因而,对该类疾病的研究,一直是关乎人类健康和生命安全的重点。幸运的是,最新研究发现HuPrP的G127V点突变体,尤其是纯合子基因,对CJD和Kuru等疾病都有完全抗病能力。然而G127V突变体的抗病功能的分子机制,目前并不清楚;这一分子机制的揭示,将直接促进TSEs的诊断与治疗的发展。为揭示G127V抗病突变体的分子机制,本论文运用异核多维液体核磁共振技术,解析了细胞型人朊病毒蛋白G127V突变体（片段Gln91-Ser231,下文简写为HuPrP（G127V））的溶液结构。与相同的条件下解析的野生型结构（WTHuPrP）对比,发现 HuPrP（G127V）的片段 Tyr128-Gly131 和 Val161-Arg164 不能组装成 β折叠片,而是形成了伸展结构（Stretch-Strandspattern,SSs）;α1螺旋与α2和α3螺旋之间距离变短,螺旋堆积更紧密;片段Leu125-Ser135和α1螺旋的表面电荷分布发生了变化。在细节上,Tyr128的侧链由野生型的β折叠片内侧翻转到外侧,改变了 Tyr128与α2螺旋的相互作用;Arg164与Asp178之间距离也变短,使SSs与α2和α3螺旋之间距离更近;由于二面角psi（Tyr157）改变,Pro158的侧链发生翻转,改变了三个α螺旋所形成的空腔。这些结构上的改变,尤其是SSs的形成,阻碍了基于β折叠的prion构象转变。同时也进行了核磁共振动力学分析。发现在HuPrP（G127V）中Gly131的横向弛豫速率R2很高,低频谱密度函数J（0）值也很高;Tyr163的R2和J（0）值也略偏高。CPMG弛豫扩散实验表明Gly131、Tyr163表现出μs-ms时间尺度上的慢运动,即构象化学交换。Tyr128在HuPrP（G127V）的1H-15N HSQC谱中消失,表明该氨基酸也存在构象化学交换。由于HuPrP（G127V）中三个氨基酸残基Tyr128、Gly131、Tyr163的内运动明显不同于野生型,直接阻碍了 HuPrP（G127V）中的β折叠的形成,而是只能形成SSs。由于SSs中Tyr128侧链翻转的影响,α2螺旋上的相应残基Ile182和Gln186的内运动也发生了改变。此外,α3的内运动也发生了波动。所有这些内运动特性的改变,也都成为阻止基于以β折叠为基础的构象转变的关键因素。此外,还进行了分子动力学模拟（Moleculardynamicssimulation,MD）,发现:在0-100 ns时间尺度上的MD模拟过程中,SSs稳定存在而不会转变为β折叠片;α1螺旋C末端以310螺旋形式存在;二面角psi（Tyr157）显著改变等其它结构上的变化结果也得到了支持。MD模拟还发现:Tyr128的侧链伸向SSs外侧,导致HuPrP不能形成分子间二聚体,进而阻止了 HuPrP聚集和纤维化。本研究工作详细地剖析了 HuPrP（G127V）的溶液结构和动力学特征,阐明了影响HuPrP构象转变和分子间聚集的主要因素。这些结果为最终揭示G127V突变体的抗病机理提供了坚实的结构基础,也为朊病毒病的诊断和药物开发等提供了理论依据。