多聚谷氨酰胺结合蛋白1（Polyglutamine-binding protein 1,PQBP1）突变导致的Renpenning综合征是一类X连锁的智力发育迟滞疾病。95%的患者有不同程度的智力迟滞,外部典型特征包括小颅畸形、身材瘦小、面部畸形等发育缺陷。PQBP1在神经系统中高表达并且其在发育过程中受到严格的时空调控。由于PQBP1结构和定位的特点,研究人员主要关注其在细胞核中调控转录以及剪接的功能。随着研究的不断深入,已有研究表明胞质中的PQBP1也发挥着重要功能。虽然前期研究表明,果蝇PQBP1与核糖体蛋白结合从而调节特定基因的表达。但PQBP1调控蛋白合成的分子机制并未阐述清楚。本研究通过免疫共沉淀和质谱分析发现胞质PQBP1与翻译延伸因子eEF2相结合。随后以PQBP1敲降细胞系以及Pqbp1条件性敲除小鼠为模型,通过生物化学、细胞生物学和分子生物学等方法发现PQBP1通过其WWD直接结合于翻译延伸因子eEF2的T56磷酸化位点附近,保护eEF2不被其专属激酶eEF2K所磷酸化,促进翻译延伸的进行,进而促进蛋白合成。随后的Pqbp1条件性敲除小鼠的电生理和行为学测试揭示海马中缺失PQBP1可导致代谢性谷氨酸受体介导的长时程抑制受损并影响其介导的学习认知行为。除此之外,本研究利用体外合成的PQBP1 WWD的短多肽在小鼠CA1区干扰eEF2K介导的eEF2磷酸化,可调控代谢型谷氨酸受体介导的长时程抑制和其相关的学习认知行为。细胞内的蛋白合成过程受到严密的调控以应对各种不同的功能需求。将氨基酸不断加到新生多肽链上的翻译延伸是翻译过程中最耗能的一步,它控制着蛋白合成的效率和准确性。本研究揭示了PQBP1作为eEF2K/eEF2通路的一种新型调控因子,通过结合eEF2影响eEF2的磷酸化水平,为Renpenning综合征的致病机理提供新的解释。同时,由于PQBP1和eEF2广泛表达于多种细胞中,PQBP1-eEF2-eEF2K调控网络存在于许多疾病中,如神经系统疾病、病毒感染以及癌症等,因此有望成为潜在治疗靶点。