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背景恶性室性心律失常(室性心动过速,室速；心室颤动,室颤)是心肌梗死(心梗)后患者死亡的主要原因,心梗后交感神经的过度再生,在心梗后的室性心律失常发生中起着重要的作用,为心梗后恶性心律失常的发生提供了电学基质。青蒿素是一种从菊科植物黄花蒿中提取的具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物,是世界卫生组织公认的抗疟疾药物。现代医学研究发现,青蒿素除了抗疟疾之外,还存在其它生物学作用,如,免疫调节、抗炎症、抗纤维化等。Aldieri等报道青蒿素通过抑制NF-kB活性缓解炎症因子诱导的炎症反应。Li等报道,青蒿素可以抑制脂多糖诱导的炎症反应以及减少Toll样受体在巨噬细胞中的表达。Xiong等报道青蒿素具有抗压力负荷诱导的心肌肥厚,其主要作用是通过抑制NF-kB活性。鉴于,青蒿素具有抑制NF-kB活性抗炎症等生物学作用,我们猜测其可能具有抗心梗后交感神经重构的生物学作用。本文通过研究青蒿素对大鼠心梗后交感神经重构及电重构的作用并探索其分子机制。第一部分青蒿素对大鼠心梗后交感神经重构的影响及其机制目的研究青蒿素对大鼠心梗后交感神经重构的作用并探索其分子机制。方法SD雄性大鼠约250-300克,开胸结扎冠状动脉左前降支制造心梗动物模型,术后24小时开始灌喂大鼠,心梗给药组给予青蒿素75mg/Kg/day,分每天3次灌喂,心梗对照组给予等剂量的0.5%羧甲基纤维素钠。假手术组开胸仅冠状动脉下穿线但不结扎,同时给予等剂量的0.5%羧甲基纤维素钠。治疗4周后,将动物处死并按需要取材。免疫组织化学定量分析梗死周边区和非梗死区交感神经再生密度和巨噬细胞数目,蛋白免疫印迹法检测梗死周边区磷酸化IKBα、IKBα、NGF、 GAP43、TH蛋白的表达。RT-PCR检测心肌组织炎症因子TNF-α和IL-1β的mRNA表达水平。结果梗死组与假手术组相比交感神经再生显著增加(GAP43:3103.5±238.69um2/mm2vs599.66±68.41um2/mm2, P<0.05)、(TH:3113.25±402.61um2/mm2vs539.66±62.72um2/mm2, P<0.05)。青蒿素治疗后GAP43和TH阳性的交感神经纤维的密度显著降低(GAP43:2024.23±286.71um2/mm2vs3103.5±238.69um2/mm2, P<0.05)、(TH:1995.46±243.48um2/mm2vs3113.25±402.61um2/mm2, P<0.05)。青蒿素治疗可以显著减少炎症因子TNF-α和IL-1β的mRNA的表达水平(P<0.05),可以显著减小磷酸化IKBα/IKBα蛋白比值,降低NGF、GAP43、TH蛋白的表达(P<0.05)。结论青蒿素可以抑制心梗后交感神经重构,其机制可能是通过抑制心梗后炎症反应。第二部分青蒿素对大鼠心梗后电传导及室性心律失常的影响及其机制目的研究青蒿素对大鼠心梗后电传导以及室性心律失常的影响及其机制。方法SD雄性大鼠约250-300克,开胸结扎冠状动脉左前降支制造心梗动物模型,术后24小时开始灌喂大鼠,心梗给药组给予青蒿素75mg/Kg/day,分每天3次灌喂,心梗对照组给予等剂量的0.5%羧甲基纤维素钠。假手术组开胸仅冠状动脉下穿线但不结扎,同时给予等剂量的0.5%羧甲基纤维素钠。治疗4周后,行心脏电生理检查,免疫组织化学分析,蛋白免疫印迹以及RT-PCR检测。结果心梗后4周,与心梗组相比,电生理检查发现青蒿素治疗可以升高室颤阈值(10±1.95V vs6±1.51V, P<0.05)降低室性心律失常的诱发率(40%vs75%,P<0.05)；缩短梗死周边区电冲动传导时间(13.23±1.73ms vs18.12±2.85ms, P<0.05)；免疫组织化学研究发现,青蒿素可以抑制梗死周边区心肌纤维化,同时减少梗死周边区磷酸化缝隙连接蛋白CX43的降解,缓解梗死周边区缝隙连接蛋白CX43的重构(P<0.05)。结论青蒿素可以增加梗死周边区电冲动传导速度,降低室性心律失常的诱发率,其机制可能是通过缓解梗死周边区心肌纤维化和缝隙连接重构。第三部分青蒿素对大鼠心梗后电生理特性的影响及其机制目的研究青蒿素对大鼠心梗后电生理特性的影响及其机制。方法SD雄性大鼠约250-300克,开胸结扎冠状动脉左前降支制造心梗动物型,术后24小时开始灌胃大鼠,心梗给药组给予青蒿素75mg/Kg/day,分每天3次灌喂,心梗对照组给予等剂量的0.5%羧甲基纤维素钠。假手术组开胸只冠状动脉下穿线但不结扎,同时给予等剂量的0.5%羧甲基纤维素钠。治疗4周后,行心脏电生理检查以及蛋白免疫印迹检测。结果心梗后4周,与心梗组相比,电生理检查发现青蒿素治疗可以延长梗死周边区有效不应期(58.46±5.41ms vs50.5±2.87ms, P<0.05);缩短梗死周边区动作电位时程；减少动作电位交替幅值和升高心率交替阈值(555.66±56.72bpm vs491±29.13bpm, P<0.05)稳定电生理特性。蛋白免疫印迹检测发现青蒿素可以上调离子通道蛋白(KV4.2,Kir2.1,KchIP2)以及肌浆网钙泵(SERCA2a)蛋白(P<0.05)。结论青蒿素可以缩短梗死周边区动作电位时程,降低动作电位交替幅值和升高心率交替阂值,其机制可能是通过上调离子通道蛋白(KV4.2, Kir2.1,KchIP2)以及肌浆网钙泵(SERCA2a)蛋白实现。