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目的:慢性HBV感染呈全球流行,目前仍不能完全治愈,也尚未发现根治率更高的药物,所以治疗上仍以核苷(酸)类似物为主。而随着核苷(酸)类似物的普及,耐药已成为目前亟需关注和解决的问题。在国家的大力扶持下,目前一线药物如恩替卡韦、替诺福韦等不仅耐药屏障高,且已大幅度降价,甚至低于二线药物价格。但东北地区的部分患者因种种原因仍长期口服拉米夫定等非一线药物抗病毒,用药时间长,对于更换抗病毒治疗方案存在疑虑。本研究通过分析吉林省慢性乙肝患者应用核苷(酸)类似物治疗后的变异情况,探索耐药的相关影响因素,为患者和医生在选择药物时提供参考。材料和方法:收集2015.12-2018.12于我院就诊的在核苷(酸)类似物治疗后出现应答不佳或病毒学突破而进行乙肝变异位点检测的慢性乙型肝炎患者1211例,检测出变异位点的患者有271例。选取符合纳入标准且具有完整病例资料的患者144例作为研究对象,根据有无变异位点,分为有变异位点组(64例)和无变异位点组(80例);根据服用NAs种类及数量,分为单药治疗组(90例)和多药治疗组(54例);根据是否规律用药,分为规律用药组(89例)和不规律用药组(55例)。统计患者的一般资料包括性别、年龄、家族史、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病病史,临床资料包括乙肝变异位点检测结果(检测位点包括rt I169、rt V173、rt L180、rt A181、rt T184、rt A194、rt S202、rt M204、rt N236、rt M250)、乙肝病毒定量检测(HBV DNA)、甲胎蛋白(AFP)、肝功(AST、ALT、γ-GT、ALB、TBIL)、凝血功能(PT、INR、PTA)、肌酐(Cr)、血常规(WBC、Hb、PLT)、用药史、依从性、并发症(肝硬化、肝衰竭、肝癌)发生情况。并应用SPSS 23.0软件进行数据分析,应用Excel进行图表绘制。结果:(1)本研究共统计出现应答不佳或病毒学突破的患者1211例,检测出变异位点的患者有271例,总突变率为22.4%。纳入的144例患者中,服用LAM的患者共有44例,占31%,耐药率最高,为52.3%。服用ADV的患者共有15例,占10%,耐药率为46.7%。服用Ld T的患者共有5例,占3%,耐药率为40.0%。服用ETV的患者共有26例,占18%,耐药率最低,为30.8%。联合用药的患者共有54例,占38%,耐药率为44.4%。(2)检测出乙肝变异位点的有64例,HBV DNA平均值为6.67±0.95 log10IU/ml,AFP中位数为10.50(4.50,111.20)ng/ml,ALT中位数为100.80(36.75,274.75)U/L,Hb平均值为129.23±24.73 g/l;无变异位点的有80例,HBV DNA平均值为4.20±1.57 log10 IU/ml,AFP中位数为6.13(2.29,23.89)ng/ml,ALT中位数为50.40(29.60,162.40)U/L,Hb平均值为118.62±31.33 g/l。有变异位点组患者的HBV DNA、AFP、ALT、Hb水平较无变异位点组明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。(3)共检测出位点变异的有20个,其中以L180M位点出现频次最多,为36次,其次为M204I、M204V、A181T位点,两个位点变异中以L180M+M204I出现频次最多,为11次,其次为L180M+M204V。在64例耐药患者中,发生M204I位点变异的有17例,L180M+M204I位点变异11例,L180M+M204V位点变异5例,且均因长期口服LAM引起。发生三个及以上位点变异的患者共有14例,大部分为序贯或不规则联合口服多种NAs药物。(4)在长期口服LAM的患者中以L180M、M204I、M204V、M204V/I单独或L180M+M204组合变异为主。在长期口服ADV治疗的患者中,以A181+N236位点变异为主。在长期口服ETV的患者中以L180±M204位点变异基础上联合其他位点变异如S202G、T184I、M250V中的一个或多个为主。(5)64例患者中检测出1个位点变异的患者有25例,占39.1%;2个位点变异的患者有22例,占34.4%;3个位点变异的患者有17例,占26.6%。(6)规律用药组患者的HBV DNA、AST、ALT水平明显低于不规律用药组患者,两者差异具有统计学意义(P<0.05)。(7)治疗过程中HBV DNA水平明显升高(OR 0.179,95%置信区间为0.101-0.316,P<0.05)以及依从性差(OR 8.748,95%置信区间为2.191-34.921,P<0.05)与患者发生基因型耐药独立相关。与ETV相比,口服LAM(OR 0.020,95%置信区间为0.001-0.338,P<0.05)和ADV(OR 0.060,95%置信区间为0.005-0.806,P<0.05)更容易发生耐药。结论:(1)近三年,出现应答不佳或者病毒学突破的慢性乙型肝炎患者中仍以口服LAM居多,口服一线药物的患者数量相对较少。(2)随着核苷(酸)类似物治疗时间延长,耐药率明显增加。在应答不佳以及出现病毒学突破的患者中,LAM耐药率最高,ETV耐药率最低。(3)患者发生基因型耐药与治疗过程中HBV DNA水平、依从性以及服药种类密切相关,HBV DNA水平越高、依从性越差以及口服LAM和ADV,越容易发生耐药。当HBV DNA≥6 log10 IU/ml时,突变率更高。(4)目前耐药患者主要以1个位点变异为主,变异最多的是L180M、M204I位点,多因长期口服LAM引起;三个及以上位点变异的患者最少,主要以长期口服ETV或序贯及不规则口服多种NAs引起。