对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase,HPPD)是一种存在于各种生物体内,包含并依靠Fe2+起配位作用的非血红素氧化酶。人类在20世纪末将HPPD确定为除草剂新靶标,根据HPPD在生物体内的作用机理设计并合成HPPD抑制剂。在植物体中,HPPD可以催化对羟基丙酮酸(4-hydroxyphenylpyruvate,HPP)生成尿黑酸(2,5-dihydroxyphenylacetate,HGA),进而转化为光合作用中电子传递所需要的重要物质质体醌和生育酚。在人体中,HPPD可以促进酪氨酸的代谢。HPPD除草剂通过阻碍HPPD的催化作用以及辅助因子的形成,干扰植物光合作用以及生长发育的正常生理代谢造成杂草白化死亡。商品化三酮类除草剂具有良好的除草活性,以HPPD为靶标的三酮类除草抑制剂与HPPD中的亚铁离子(Fe2+)在HPPD酶活性部位形成稳定的配位化合物进而造成HPP无法转化成HGA,达到除草的效果。HPPD抑制剂具有广谱的除草活性,在芽前芽后均可以使用,具有活性高、残留低、环境相容性好、使用安全的特点。研究和设计以HPPD为靶标的新型除草剂具有重要的现实意义。在配体与受体的结合过程中,活性中心附近的氨基酸对受体与配体的相互作用起着主要的作用,本论文首先基于对羟基苯基丙酮酸双氧化酶HPPD的晶体结构,构造了由活性中心氨基酸构成的HPPD蛋白受体模型,然后利用密度泛函理论(DFT)计算BASF公司的12个HPPD抑制剂与HPPD的相互作用能,发现所计算的相互作用能与实验结合自由能有着较好的线性相关性,其线性相关系数为0.65。对于相同的12个HPPD抑制剂,基于分子力学Autodock4.2.5的计算结果与实验结合自由能的相关性较差,构象分析发现对于含有硝基和氨基的化合物Autodock4.2.5对接的构象,其硝基、氨基与Fe2+形成稳定螯合结构与实验构象中Fe2+与羰基和羟基形成稳定螯合结构相差较大。我们进一步用Autodock4.2.5分子对接软件对ZINC数据库中部分化合物进行了虚拟筛选,对筛选得到的亲和力大的抑制剂分子进行构象分析,发现筛选得到的化合物均为含硝基、羧基和氨基的化合物,其硝基、羧基和氨基与Fe2+形成稳定螯合结构,其中NTBC对接构象与实验构象有较大差异。基于DFT和蛋白受体模型计算结果与Autodock4.2.5计算结果的对比,DFT方法对HPPD受体与配体亲和性的计算具有适用范围更广,结果更可靠的特点。三酮类化合物是HPPD的一类主要抑制剂,我们利用DFT和蛋白受体模型的相结合的方法研究了HPPD蛋白与三酮类化合物NTBC([2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮])等10个配体的相互作用,计算得到的量子力学相互作用能与实验结合自由能具有较好的线性相关性,相关系数为0.64。以NTBC的结构为模板,设计出4个HPPD三酮类抑制剂,这些化合物预测的生物活性较高,可进一步为实验工作者提供指导作用。