双相情感障碍(BD)是一种常见的慢性重症精神障碍,属于心境障碍的一种。其典型的特点是反复发作的情绪异常,包括躁狂(mania)和抑郁(depression)状态等。躁狂发作时患者常出现持续异常的情绪高涨,表现为运动增多、生物节律紊乱、睡眠需求减少及鲁莽行为等；抑郁发作时患者常表现为情绪低落、快感缺失、兴趣缺乏、睡眠障碍、精神运动性抑制,伴随无用、无助、自罪感和自杀意念。心理、激素和药物等应激源可触发躁狂发作或抑郁发作,或引起躁狂-抑郁状态的转换。尽管临床和基础科研已经为认识BD疾病积累了大量的证据,认为可能的发病机制包括遗传、神经递质异常、神经内分泌紊乱以及社会心理因素等,但其确切病因和发病机制至今未明。因此探索BD的产生机制,寻求更安全高效的药物治疗途径已经成为迫切需要解决的问题。然而,鉴于伦理和其他技术性困难,直接利用临床患者及其标本的研究受到了极大的掣肘。这就需要理想的BD动物模型。理想的动物模型应该具有较好的表面效度、结构效度和预测效度,能很好的模拟人类BD行为和内在表型,有利于进行行为、神经环路、细胞和分子各水平的实验研究。但目前尚缺乏足够理想的BD动物模型,这极大地阻碍了BD的神经生物学机制研究。因此,建立理想的BD动物模型对深人研究BD具有十分重要的意义。组织蛋白酶D (CTSD)是内体-溶酶体系统的一种天冬氨酸蛋白酶,参与了一系列的生理功能,如激素、生长因子、细胞因子和酶的蛋白降解功能；抗原提呈功能；降解细胞骨架蛋白从而调控自噬和凋亡。神经元蜡样脂褐质沉积症(NCLs)是一类以进行性的有自发荧光的脂褐素沉积和严重的神经变性为特征的神经元溶酶体贮积症,除了严重的神经系统病变和相应的神经体征,患者还存在一系列复杂的精神症状,如睡眠障碍、情绪激动、焦虑、多动、抑郁情绪和攻击行为等。一部分NCLs的患者存在CTSD基因突变。由于CTSD缺陷的患者存活期非常短且多伴有运动障碍,对其研究多停留在病理学研究阶段。CTSD缺陷小鼠存在广泛的神经病理学改变和神经递质的异常,但同样由于这些小鼠存活期短和严重的运动障碍,其异常行为目前还没有得到很好的研究。本研究使用CTSD杂合子缺陷(CTSD HET)小鼠进行了一系列行为学研究,发现其存在类似人类躁狂发作时的精神症状,比如活动过多、睡眠减少且睡眠节律改变、对精神兴奋药敏感和冒险行为(鲁莽行为)。然而令人感到意外的是,在应激条件下CTSD HET小鼠表现出明显的抑郁样行为,包括快感缺乏,绝望和习得性无助；伴随抑郁症状同时还出现皮质酮分泌增多。给予小鼠心境稳定剂氯化锂或丙戊酸钠干预,可以减少小鼠的异常波动的极端行为。我们还发现,CTSD HOMO小鼠在P17后开始出现类似人类BD的行为学异常,且比同龄的HET小鼠行为异常严重。有趣的是,FJC染色结合免疫组化双标显示,CTSD HOMO小鼠GABA能神经元死亡也是开始于P17之后,且丘脑GABA能神经元损伤更明显。鉴于GABA能神经元损伤与小鼠行为异常在时间上的关联性,我们认为CTSD缺陷小鼠GABA能神经元损伤可能是其BD样行为的机制之一。因此,我们在小鼠侧脑室注射GABA,发现其能部分逆转CTSD HET小鼠在旷场试验中的冒险行为。为更特异地研究CTSD缺陷小鼠GABA能神经元与其BD样行为的关系,我们用CTSD HET小鼠与VGAT-ChR2-EYFP小鼠杂交,得到的CTSD-HET/VGAT(+)小鼠具有与CTSD HET小鼠一样的行为学障碍,同时带有VGAT-ChR2,其GABA能神经元可被蓝光激活而释放GABA。我们发现473 nm波长的蓝光照射丘脑VPM/VPL可部分逆转CTSD HET小鼠的行为学异常。总之,我们的研究鉴定出了CTSD HET小鼠具有BD样行为,其有望成为双相心境障碍的新的动物模型；我们还发现CTSD小鼠选择性的GABA能神经元损伤可能是其BD样行为的主要原因之一。