【摘 要】
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本文应用量子化学密度泛函、分子力学及回归分析方法,对三个系列共66个喹唑啉类化合物进行了计算,分析和讨论了其分子轨道特征,研究了其定量构效关系,得到了以下一些有意义的
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本文应用量子化学密度泛函、分子力学及回归分析方法,对三个系列共66个喹唑啉类化合物进行了计算,分析和讨论了其分子轨道特征,研究了其定量构效关系,得到了以下一些有意义的结果.(1)对于2,4-二氨基-6-甲基-7-取代苄基喹唑啉类化合物,嘧啶环及其2-NH<,2>、4-NH<,2>和14-N,苯环(C环)及其C-18的支链很可能是药物与受体作用的重要活性部位.C-18上取代基(R)的体积与表面积的比值r<,18>对活性的影响非常重要,C-18上面积大体积小的取代基对活性有利.嘧啶环与苯环(C环)间的距离d在一定的范围内增加及化合物的次低未占据分子轨道(NLUMO)的能量(ε<,NL>)的降低直接影响化合物的抗肿瘤活性.(2)对于吲哚[1,2-b]喹唑啉类化合物,D环及C-16的支链很可能是化合物的活性区域.化合物的最低未占据分子轨道(LUMO)与最高占据分子轨道(HOMO)之间的能量差(△ε<,L-H>)是影响药物抗癌活性的主要因素.△ε<,L-H>越小,药物的活性越大.化合物的活性与疏水性呈抛物线关系,最适的油水分配系数在3.20左右.化合物的疏水性与分子的体积和面积有较大的相关性.环D的负电荷及C-16的支链上第一个原子的正电荷增多有利于活性的提高.(3)对于6-氨基-4-苯乙基氨基喹唑啉类化合物(一种新型结构的NF-κB活性抑制剂),C-3以及C-2和C-17的支链很可能是这类药物的主要活性部位.C-17侧链的疏水性是影响药物对NF-κB抑制活性的主要因素.疏水性越大,化合物活性越高.疏水性与取代基的体积、面积及第一个原子的净电荷有关.C-2位上引入体积小及第一个原子负电荷大的取代基、C-3位上不引入取代基对活性的提高有利.以上研究结果可为喹唑啉衍生物的结构改良、分子设计、合成及作用机理分析提供理论参考.
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