【摘 要】
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在多种人类肿瘤中p53活性受到抑制，其中一个机制是与癌蛋白MDM2结合，形成一个负反馈环。在这个负反馈环中，当细胞处于应激状态时，p53水平升高，激活MDM2的转录，细胞中MDM2蛋白水平增
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在多种人类肿瘤中p53活性受到抑制，其中一个机制是与癌蛋白MDM2结合，形成一个负反馈环。在这个负反馈环中，当细胞处于应激状态时，p53水平升高，激活MDM2的转录，细胞中MDM2蛋白水平增加，增加的MDM2又与p53结合，抑制p53的活性。另外，MDM2能促进p53的水解。理论上，在含野生型p53的肿瘤细胞(这时p53有功能，但活性受到抑制)中加入MDM2阻断剂，阻断MDM2与p53的结合，就能降低p53的水解，并消除MDM2对p53活性的抑制，p53的抑癌功能得到恢复。因此，p53-MDM2复合物是发明新的抗癌药物的靶点。 已经发现了一些多肽类和寡肽类MDM2阻断剂，多肽类阻断剂分子结构较大，且受融合蛋白的影响。另外，这些阻断剂合成的成本较高，不利于新药的开发。 p53-MDM2复合物的空间晶体结构已经清楚，p53的17-27位氨基酸和MDM2的17-125位氨基酸是二者结合的关键。 基于上述已有的研究基础，本研究应用计算机辅助设计非肽类小分子MDM2阻断剂，化学法人工合成该阻断剂。用蛋白原核表达系统表达了全长p53蛋白和部分MDM2蛋白(17-125位氨基酸)。ELISA方法检测了阻断剂与MDM2的亲和力。在几种含野生型p53的肿瘤细胞中对亲和力较高的阻断剂进行MTT试验。选择其中3种小化合物syc-7，
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