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阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种不可逆转的神经退行性疾病,在临床上主要表现为进行性记忆力的减退和获得性认知能力的丧失等,是目前最主要的老年人痴呆症之一,其发病率和致死率都比较高。病人脑内神经元胞外由β-淀粉样蛋白（beta-Amyloid,Aβ）聚集形成的老年斑（senile plaque,SP）和胞内由微管相关蛋白（microtubule associated protein,Tau）聚集产生的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFTs）是AD的主要病理学特征。AD作为一种严重危害老年人健康的疾病,随着全球老龄化速度的加快,AD患者的人数将会急剧增加,因此AD的预防和治疗成为了科学界亟待解决的重大问题。（一）磷脂蛋白粉对AD的治疗效应磷脂是细胞膜的主要成分,脑内神经细胞中卵磷脂的含量约占其质量的17%～20%,同时卵磷脂作为脑内主要外源性胆碱的来源,对于大脑内乙酰胆碱类物质的合成至关重要。神经细胞膜中富含的磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine,PS）,对神经细胞的维持、修复及功能具有重要作用。随着年龄的增长,PS和其他重要的脑内化学物质会逐渐减少,从而导致记忆力的下降。因此外源补充磷脂类物质可能对记忆力的改善有一定潜力。（1）方法:本实验中采用2×Tg-AD小鼠模型,从4月龄开始采用富含磷脂的蛋白粉的合成饲料喂养4个月,目的在于探究磷脂蛋白粉在AD中早期干预的作用。给药3个月后采用水迷宫、旷场实验、十字高架迷宫等行为学实验检测其对AD小鼠学习、记忆损伤及情绪障碍的改善作用。给药4个月后,血液生化分析仪检测小鼠血清中糖、脂代谢物的含量;免疫荧光和/或Western-blot法检测Aβ、Tau及相关通路蛋白水平的变化;免疫荧光或Western-blot法检测胶质细胞炎症反应相关蛋白（GFAP）及突触蛋白（PSD95、Synaptophysin）。1H-NMR核磁共振实验定量测定小鼠脑内神经化学代谢产物水平,血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional Magnetic Resonance Imaging,BOLD-fMRI）检测给药后小鼠脑内各个脑区间连接强度的变化。（2）结果:4月龄2×Tg-AD小鼠经磷脂蛋白粉给药后,（1）在水迷宫实验中,与对照组相比,低、中、高剂量组（AD-low,AD-middle,AD-high）逃避潜伏期均明显降低（*p<0.05,*p<0.05,*p<0.05）,检测第二天、第三天及第四天均表现出显著差异（*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001）;同时,24 小时短期记忆检测发现 AD-low、AD-middle、AD-high组小鼠穿越平台的次数较对照组均明显增加（*p<0.05,*p<0.05,*p<0.05）,检测72小时长期记忆发现,AD-high组小鼠在60s内穿越平台的次数及在目标象限停留的时间明显比对照组更长（*p<0.05）。旷场实验中,AD-middle组小鼠的穿越格子数、垂直站立次数较对照组显著提高（*p<0.05,*p<0.05）。（2）AD小鼠血清中α-淀粉酶及血糖浓度、总胆固醇及甘油三酯含量都较WT对照组小鼠高,AD-middle组中其浓度有所降低,但无显著性差异。（3）western-blot检测发现AD-middle 组小鼠脑内海马区 Aβ 水平显著低于对照组,免疫荧光检测得到相似结果,小鼠脑内海马DG区及CA3区的斑块数量有所减少。同时此组小鼠脑内APP及BACE1蛋白的表达水平也显著下降（*p<0.05,**p<0.01）。尽管western-blot检测显示给药后AD小鼠脑内总tau蛋白及磷酸化tau（p-tau）蛋白水平无明显变化,但免疫荧光检测发现AD-low组和AD-middle组小鼠脑内皮层区的p-tau数量有所减少。（4）补充磷脂蛋白粉后,AD小鼠皮层区的突触蛋白表达水平均无明显变化。（5）磁共振波谱检测发现,在海马和皮层中,AD小鼠较WT鼠其脑内N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）含量均有所下降,AD-middle组,AD-high组其含量均有所提高,但无显著性变化。（6）血氧水平依赖功能磁共振成像发现AD-middle组,AD-high组海马-杏仁核及海马-嗅球的连接强度较对照组提高。同时,AD-middle组较对照组中学习记忆相关脑区连接强度显著上升（*p<0.05）的有:内嗅皮层-体感皮层,嗅球-鼻周皮层以及杏仁核-脚被盖背侧核。（3）结论:磷脂蛋白粉早期干预能够有效改善AD小鼠的认知功能障碍及情绪障碍;降低小鼠海马区APP、BACE1的表达水平减少Aβ沉积,降低皮层区p-tau水平;并且能够提高部分脑内处理工作记忆相关脑区之间的连接强度。因此,磷脂蛋白粉可能在延缓AD病情方面具有一定潜力。（二）叶酸硒复合物对AD的治疗效应硒化合物能够显著提高3×Tg-AD小鼠的认知能力,减缓tau蛋白的病理进程;同时微量营养素叶酸因在AD小鼠脑内的抗Aβ聚集作用而被证明具有防治AD的潜力。但AD作为一种多病机、异质性的代谢类疾病,不断的研究认为:单一靶点药物对AD的治疗效果可能并不显著。因此我们将天然有机硒复合物硒酵母（Se-yeast）和维生素叶酸（Folate）以叶酸硒复合物（Se-Folate）的形式联用,探索其对AD的防治作用。（1）方法:本实验中采用3×Tg-AD小鼠模型,从4月龄开始采用叶酸硒复合物的合成饲料喂养4个月,目的在于探究叶酸硒复合物在AD中早期干预的作用。首先采用水迷宫、旷场实验、十字高架迷宫、Y迷宫等行为学实验检测其对AD小鼠学习、记忆损伤及情绪障碍的改善作用;ELISA分别检测小鼠大脑皮层、海马、血清中叶酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）的浓度;血液生化分析仪检测小鼠血清中糖脂代谢物的含量;免疫荧光或Western-blot法检测胶质细胞炎症反应相关蛋白（GFAP、IBA1）及突触蛋白（PSD95、Synaptophysin）水平。（2）结果:4月龄3×Tg-AD小鼠经叶酸硒给药后,（1）水迷宫实验中,3×Tg-AD小鼠较WT小鼠逃避潜伏期显著提高（#p<0.05）,叶酸硒组AD小鼠（Tg/Se-Folate）较对照组 AD 小鼠逃避潜伏期整体显著降低（*p<0.05）;检测 24h 短期记忆发现,Tg/Se-Folate组小鼠在目标象限停留的时间及穿越平台的次数较对照组都显著提高（*p<0.05,*p<0.05）;检测72h长期记忆也发现,Tg/Se-Folate组小鼠在目标象限停留的时间较对照组显著提高（*p<0.05）。旷场实验发现,Tg/Se-Folate组小鼠较对照组其穿越格子数、粪便行为及垂直站立次数均有显著性的提高（*p<0.05,*p<0.05,**p<0.01）。高架十字迷宫实验发现,Tg/Se-Folate组小鼠较对照组小鼠进入开放臂的次数显著提高（**p<0.01）,同时在开放臂停留的时间也有所提高。Y迷宫结果显示,AD小鼠的自发交替率要明显低于WT小鼠（##p<0.01）,Tg/Se-Folate组较对照组其自发交替率显著提升（**p<0.01）。（2）ELISA检测小鼠不同组织中Hcy、叶酸、维生素B6及B12的含量发现,AD小鼠血清中皮层、海马及血清中Hcy浓度都显著较WT小鼠高（###p<0.001,#p<0.05,###p<0.001）,叶酸硒给药对其有显著降低的效果（**p<0.01,**p<0.01,**p<0.01）;此外,各组叶酸、维生素B6及B12的含量无明显变化。（3）检测小鼠血清中糖脂代谢物发现,AD小鼠血清中α-淀粉酶及血糖浓度都显著较WT小鼠高,叶酸硒给药后显著降低（*p<0.05,#p<0.05,##p<0.01）;同时,AD小鼠血清中低密度脂蛋白、总胆固醇浓度相对WT小鼠明显升高（#p<0.05,#p<0.05）,给药后总胆固醇浓度显著降低（#p<0.05）。（4）AD小鼠皮层及海马区其Synaptophysin及PSD95的表达水平较WT小鼠都显著下降（#p<0.05,#p<0.05）,给药后皮层及海马区Synaptophysin表达水平都显著上升（*p<0.05,**p<0.01）,PSD95表达水平也有提高但无显著性变化。（3）结论:叶酸硒复合物早期干预能够有效改善AD小鼠的认知功能障碍、自主探索行为、及情绪障碍;叶酸硒复合物给药能够有效改善AD小鼠体内异常的糖脂代谢;显著降低AD小鼠体内高浓度的Hcy;并显著逆转AD小鼠脑内突触蛋白水平的降低。