近年来,肿瘤的发病率不断递增,严重危害人类的健康。化疗、放疗和手术是肿瘤治疗的三大主要手段,其中化疗目前仍然是肿瘤治疗的基石。阿霉素（Doxorubicin,DOX）作为蒽环类化疗药物的代表,是一种高效广谱的抗癌药物。然而,DOX严重的心脏毒性限制了其临床应用。DOX诱导的急性心脏毒性通常发生在治疗期间或治疗后,它在一定程度上是可逆的,在治疗终止后一周内可得到缓解。与急性心脏毒性不同,DOX介导的慢性心脏毒性具有剂量、时间依赖性,危害往往更大、更为常见。DOX诱导心脏毒性是多因素相互作用的结果,其机制较为复杂,尚未完全阐明,主要包括氧化应激、铁死亡、细胞凋亡、自噬、能量代谢障碍等。D-核糖（D-ribose,DR）是天然存在于所有细胞中的五碳醛糖,可参与合成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）,在能量代谢中发挥重要作用。已有的研究表明,D-核糖具有一定的心脏保护作用,但D-核糖对DOX诱导心脏毒性的保护作用尚不明确。临床应用中,通常采用心脏保护剂联合DOX用药的策略减轻DOX心脏毒性。目前,仅有右雷佐生一种药物被FDA批准用于预防DOX的心脏毒性。然而,右雷佐生存在降低DOX抗肿瘤活性、促进继发性恶性肿瘤的发生及增加骨髓抑制等毒副作用。因此,迫切需要研究新的干预策略来预防或减轻DOX介导的心脏毒性。本研究通过体外细胞实验和动物实验,探讨D-核糖对DOX心脏毒性的保护作用及相应机制。具体的研究内容如下:一、D-核糖对DOX诱导体外心肌细胞损伤的保护作用及机制研究利用H9C2大鼠心肌细胞建立体外阿霉素心肌毒性模型,考察D-核糖对DOX诱导心肌毒性的保护作用。首先,采用MTT法评价了不同浓度D-核糖对H9C2细胞增殖生长情况的影响。随后,评价了D-核糖对DOX诱导H9C2细胞损伤的保护作用,并通过4T1、MCF-7细胞体外增殖实验研究了D-核糖对DOX抗肿瘤活性的影响。最后,采用Ferro Orange荧光探针检测心肌细胞胞内二价铁离子水平,并通过Western blot检测分析细胞中Bax、Bcl-2、Sirt1、Nrf2、HO-1、NOX2/4等蛋白的表达情况,初步探究D-核糖保护DOX诱导H9C2细胞损伤的分子机制。二、D-核糖对DOX诱导小鼠急性心脏毒性的保护作用及机制研究考察D-核糖对DOX诱导小鼠急性心脏毒性的保护作用。提前连续干预D-核糖7天后,通过单次腹腔注射DOX 15 mg/kg建立急性心脏毒性小鼠模型。通过监测小鼠体重和心脏指数的变化,检测血清心肌酶活性水平和心脏组织病理切片,评价D-核糖对DOX诱导小鼠急性心脏损伤的保护作用。并进一步检测心脏组织匀浆中氧化应激指标、ATP和铁含量,同时利用Western blot方法检测心脏组织中凋亡、铁死亡通路关键蛋白的表达,探究D-核糖对DOX诱导小鼠急性心脏损伤保护作用的分子机制。结果我们发现D-核糖可能通过提高ATP水平,减轻氧化应激并抑制心肌细胞凋亡和铁死亡,改善DOX诱导的急性心脏损伤,且具有一定的剂量效应。三、D-核糖对DOX诱导慢性心脏毒性的保护作用及机制研究探讨D-核糖对DOX诱导小鼠慢性心脏毒性的保护作用及机制。小鼠隔日注射DOX（2.5 mg/kg,i.p,共6次）,并于DOX注射终止后持续观察2周,建立DOX慢性心脏毒性模型。监测小鼠体重、心脏指数,通过检测血清中心肌酶活性水平和分析心脏组织病理结果,评价D-核糖对DOX诱导慢性心脏毒性的保护作用。为了阐明D-核糖对DOX诱导慢性心脏损伤保护作用的机制,进一步检测心脏组织匀浆中MDA、T-SOD、GSH和铁含量,并采用Western blot检测心脏组织中Nrf2、Sirt1/3、HO-1、FTH1、GPX4等蛋白的表达。随后,通过4T1荷瘤小鼠联合DOX化疗（隔日腹腔注射,2.5 mg/kg,共6次）,研究D-核糖对DOX体内抗肿瘤活性的影响。结果我们发现D-核糖可能通过减轻氧化应激、抑制铁死亡和改善线粒体功能等改善DOX慢性心脏损伤,且对DOX体内抗肿瘤活性无显著影响。本研究利用体外细胞实验和动物实验,探究了D-核糖对DOX急、慢性心脏毒性的保护作用及相关机制,发现D-核糖干预可以通过提高抗氧化酶活性缓解氧化应激,进而抑制Nrf2/HO-1通路激活介导的铁稳态失调;同时提高线粒体功能并抑制细胞凋亡,从而有效缓解DOX诱导的心脏毒性。此外,D-核糖对DOX体内、外抗肿瘤活性无显著影响。本课题研究结果为D-核糖在改善DOX介导的心脏毒性和铁死亡相关疾病的药物或食品中的应用提供参考依据。