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本文主要分为两部分,分别对抗抑郁药光学活性氟西汀和治疗小儿多动症药阿托莫西汀进行了合成研究。
第一部分主要通过两条路线合成了光学活性氟西汀。路线Ⅰ以苯乙酮为起始原料,经过与N-甲基苄胺进行Mannich反应和硼氢化钾还原,得到关键中间体N-甲基-N-苄基-3-羟基-3-苯基丙胺22,收率为91.2﹪。22与对氯三氟甲苯缩合,去苄基,水解,后经交替拆分,分别得到了高光学纯度(S)-构型和(R)-构型盐酸氟西汀,以22计收率分别为24.8﹪和30.0﹪。并通过对反应体系pH值,反应溶剂以及投料比的研究,对各步反应进行了优化,使反应时间缩短,收率提高,取得了很好的效果。路线Ⅱ以苯乙酮为起始原料,经过与N-甲基苄胺进行Mannich反应,去苄基,还原,水解得到关键中间体N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺10,总收率为81.6﹪,为10提供了一条新的适于工业化生产的合成方法。10与对氯三氟甲苯反应,成盐后得到盐酸氟西汀,以10计收率为85.0﹪。
第二部分主要通过两条路线,分别以中间体22和10为原料合成了阿托莫西汀。路线Ⅰ以中间体22为原料,与邻氟甲苯缩合,经去苄基、水解、拆分和成盐后得到阿托莫西汀盐酸盐,以22计收率为32.5﹪,为阿托莫西汀的合成提供了一条新的合成路线。路线Ⅱ以中间体10为原料,与邻氟甲苯缩合,拆分成盐后得到阿托莫西汀盐酸盐,以10计收率为33.5﹪。