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胃酸相关性疾病(ARDs)是一类多发、常见性疾病，严重影响了患者的生活质量。胃酸相关性疾病(ARDs)的治疗策略通常包括中和胃酸、抑制胃酸分泌、保护胃黏膜以及幽门螺旋杆菌(H.pylori)的根除。临床上，目前质子泵抑制剂(PPIs)被广泛用于治疗胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡(PU)、功能性消化不良患者以及抗幽门螺旋杆菌(H.pylori)。传统的质子泵抑制剂(PPIs)具有通用的作用机制和相似的化学结构，如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑，但他们通常在临床药理上存在一些不同。在夜间，质子泵抑制剂(PPIs)抑制胃酸分泌不彻底严重影响患者夜间酸突破(NAB)的发生，此外，该类药物用于治疗胃酸相关性疾病(ARDs)起效较慢。基于这些局限性，研究人员进入了一个新的研究方向，用于开发钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)。
钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)是一个新型的可逆的H+,K+-ATP酶的抑制剂，该类药物的出现给胃酸相关性疾病(ARDs)患者带来了新希望。在过去的几十年里，一些钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的临床研究最终因肝毒性或疗效不佳而被终止。2007年瑞伐拉赞做为第一个钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)在韩国成功上市，用于治疗胃酸相关性疾病(ARDs)如十二指肠溃疡(DU)、胃溃疡(GU)和胃炎。现阶段钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)仍是治疗胃酸相关性疾病(ARDs)研发的热点之一。
富马酸沃诺拉赞于2015年2月在日本上市销售，由武田制药公司(Takeda)发现和开发，是一个全新口服有效的钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)，用于胃酸相关性疾病(ARDs)的治疗或者根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的辅助用药。沃诺拉赞通过钾竞争性的抑制H+,K+-ATP酶的活性，能够有效的抑制胃酸分泌，这种抑制具有可逆性。在预审批临床研究中显示口服沃诺拉赞后最常见的两个不良反应为便秘或腹泻，在患者中的发生率为8~17%。此外，未见严重的肝脏毒性和神经内分泌瘤报道。临床对比研究表明，沃诺拉赞可能优于传统的质子泵抑制剂(PPIs)，起效更快、对夜间酸突破(NAB)更有效且不受CYP2C19药代动力学的影响。基于这些临床研究，目前虽然沃诺拉赞富马酸尚未在国内市场上市，但是相较其他的质子泵抑制剂(PPIs)具有较好的发展前景。
沃诺拉赞富马酸盐的化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸
目的：合成沃诺拉赞富马酸盐以及对沃诺拉赞进行色谱分析。
方法：沃诺拉赞富马酸盐的合成以邻氟苯乙酮为原料，首先与溴发生溴化反应得2-溴邻氟苯乙酮(2)，中间体2与氰乙酸乙酯缩合得到2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-氧丁酸乙酯(3)，中间体3经环合、脱卤素制得重要中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(5)，中间体5与甲胺胺化制得5-(2-氟苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(8)，中间体8经硼烷还原得中间体1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(9)，中间体9经N-Boc保护制得中间体5-(2-氟苯基)-N-(叔丁氧羰基)-甲基-1H-吡咯-3-甲胺(10)，中间体10与吡啶-3-磺酰氯(12)在碱性条件下发生取代反应制得5-(2-氟苯基)-N-(叔丁氧羰基)-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺(13)。中间体13在酸性条件下脱去N-Boc保护得5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺(14)。最后，中间体14与富马酸在异丙醇中成盐得目标化合物5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐(1)。
结果：成功合成了目标化合物沃诺拉赞富马酸盐，并对部分中间体和目标化合物进行了结构确认。
结论：本论文以邻氟苯乙酮为原料，成功合成了沃诺拉赞富马酸盐，经MS、1H-NMR和13C-NMR鉴定了产物的结构。合成路线简捷，反应条件温和，操作简便。
钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)是一个新型的可逆的H+,K+-ATP酶的抑制剂，该类药物的出现给胃酸相关性疾病(ARDs)患者带来了新希望。在过去的几十年里，一些钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的临床研究最终因肝毒性或疗效不佳而被终止。2007年瑞伐拉赞做为第一个钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)在韩国成功上市，用于治疗胃酸相关性疾病(ARDs)如十二指肠溃疡(DU)、胃溃疡(GU)和胃炎。现阶段钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)仍是治疗胃酸相关性疾病(ARDs)研发的热点之一。
富马酸沃诺拉赞于2015年2月在日本上市销售，由武田制药公司(Takeda)发现和开发，是一个全新口服有效的钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)，用于胃酸相关性疾病(ARDs)的治疗或者根除幽门螺旋杆菌(H.pylori)的辅助用药。沃诺拉赞通过钾竞争性的抑制H+,K+-ATP酶的活性，能够有效的抑制胃酸分泌，这种抑制具有可逆性。在预审批临床研究中显示口服沃诺拉赞后最常见的两个不良反应为便秘或腹泻，在患者中的发生率为8~17%。此外，未见严重的肝脏毒性和神经内分泌瘤报道。临床对比研究表明，沃诺拉赞可能优于传统的质子泵抑制剂(PPIs)，起效更快、对夜间酸突破(NAB)更有效且不受CYP2C19药代动力学的影响。基于这些临床研究，目前虽然沃诺拉赞富马酸尚未在国内市场上市，但是相较其他的质子泵抑制剂(PPIs)具有较好的发展前景。
沃诺拉赞富马酸盐的化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸
目的：合成沃诺拉赞富马酸盐以及对沃诺拉赞进行色谱分析。
方法：沃诺拉赞富马酸盐的合成以邻氟苯乙酮为原料，首先与溴发生溴化反应得2-溴邻氟苯乙酮(2)，中间体2与氰乙酸乙酯缩合得到2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-氧丁酸乙酯(3)，中间体3经环合、脱卤素制得重要中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(5)，中间体5与甲胺胺化制得5-(2-氟苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(8)，中间体8经硼烷还原得中间体1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(9)，中间体9经N-Boc保护制得中间体5-(2-氟苯基)-N-(叔丁氧羰基)-甲基-1H-吡咯-3-甲胺(10)，中间体10与吡啶-3-磺酰氯(12)在碱性条件下发生取代反应制得5-(2-氟苯基)-N-(叔丁氧羰基)-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺(13)。中间体13在酸性条件下脱去N-Boc保护得5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺(14)。最后，中间体14与富马酸在异丙醇中成盐得目标化合物5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐(1)。
结果：成功合成了目标化合物沃诺拉赞富马酸盐，并对部分中间体和目标化合物进行了结构确认。
结论：本论文以邻氟苯乙酮为原料，成功合成了沃诺拉赞富马酸盐，经MS、1H-NMR和13C-NMR鉴定了产物的结构。合成路线简捷，反应条件温和，操作简便。