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组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)可将赖氨酸残基上的乙酰基去除。HDAC表达或功能异常导致细胞恶性变化,而组蛋HDACi是通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和或凋亡,因此HDAC已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点。目前已有五个组蛋白去乙酰化酶抑制剂上市,数十个HDAC抑制剂正处于针对实体瘤和血液系统肿瘤的临床研究阶段[1]。本研究考察自主研发的新型小分子口服HDAC抑制剂HDAC3的体内外抗肿瘤作用并探索其作用机制。研究首先采用CCK-8染色法检测HDAC3对5株人源淋巴瘤细胞、1株人源白血病肿瘤细胞、3株人源实体瘤细胞及1株正常细胞体外增殖抑制的作用。结果显示,HDAC3对血液肿瘤细胞都有较好的增殖抑制活性,其IC50值介于0.14-1.62μM之间,对三株实体肿瘤细胞的IC50值介于0.94-1.52μM。对血液肿瘤细胞以及实体瘤细胞的增殖抑制活性稍好于阳性对照药物SAHA。Annexin V-FITC/PI流式方法测试结果显示,HDAC3浓度梯度依赖的诱导人淋巴瘤细胞Ramos细胞凋亡,其中3μM和10μM HDAC3处理细胞24小时,对Ramos细胞诱导凋亡率分别达到58.8%和66.9%。为了进一步确定HDAC3在细胞水平对HDAC酶的抑制作用,使用Western Blot检测HDAC3对肿瘤细胞α微管蛋白(α-tubulin)和组蛋白H3的乙酰化的影响,结果显示HDAC3能够显著增加Ramos以及HCT-116细胞内α-tubulin和H3的乙酰化。进一步考察该化合物在淋巴瘤以及结肠癌的小鼠疾病动物模型上的体内抗肿瘤作用。在人淋巴瘤Ramos和人结肠癌HCT-116裸小鼠皮下移植瘤模型中,动物每天口服给予50、100、200 mg/kg·bid的HDAC3,连续给药2~3周,均能剂量依赖地延缓小鼠皮下移植瘤的生长。综上所述,具有全新化学结构的新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDAC3通过抑制组蛋白去乙酰化酶发挥良好的体内外抗肿瘤活性,是一个具备良好前景的抗肿瘤候选新药,有待进一步研发。