过量服用对乙酰氨基酚（APAP）是导致急性肝损伤的重要原因之一,同时会引发机体的氧化应激反应。桑黄是一种著名的药食两用真菌,桑黄多糖（Phps）是从桑黄中提取的具有多种生物活性的物质。桑黄多糖具有保肝作用,但桑黄多糖对APAP诱导的急性肝损伤的作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨桑黄多糖对小鼠急性肝损伤作用的潜在机制。在体外,利用HepG2细胞探究桑黄多糖对细胞中AMPK和Nrf2信号通路的作用;在体内,通过APAP诱导小鼠急性肝损伤模型来探究桑黄多糖的作用机制。我们的结果表明,桑黄多糖可以显著激活HepG2细胞中AMPK信号通路并促进Nrf2的入核,激活下游蛋白的表达,从而提高细胞的抗氧化能力。桑黄多糖预处理野生型小鼠可通过降低血清中的丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平有效缓解APAP诱导的急性肝损伤。同时,桑黄多糖可显著降低由APAP诱导的过高的髓过氧化物酶（MPO）活性和显著提高肝脏中谷胱甘肽（GSH）的含量。此外,桑黄多糖缓解了APAP导致的组织病理学变化。桑黄多糖还促进AMPK/AKT通路,上调核因子Erthroid-2-reated factor（Nrf2）转运至细胞核,增加血红素加氧酶1（HO-1）、谷氨酸半胱氨酸连接酶（GCLC）、谷氨酸半胱氨酸连接酶修饰剂（GCLM）和醌氧化还原酶（NQO1）的表达来提高机体的抗氧化应激能力。桑黄多糖还显著促进了自噬蛋白（ATG3、ATG5、ATG7和ATG12）的表达。然而,在Nrf2-/-小鼠中桑黄多糖对肝脏的保护作用减弱,对血清中ALT和AST的降低,肝脏中的GSH的升高效果并不明显;病理组织学的改善较差;机体抗氧化能力弱。因此,桑黄多糖是通过激活抗氧化应激途径缓解APAP诱导的急性肝损伤。