【摘 要】
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研究背景及意义:高胰岛素血症可能在肝脏等代谢组织中引起胰岛素抵抗,与IR早期糖尿病的发病有因果关系。在高胰岛素血症患者中胰岛素的分泌不受低血糖的负反馈调控,导致胰岛素分泌过量,胰岛β细胞功能衰竭,最终导致心脑血管及神经方面病变,引起糖尿病。IR是多种代谢疾病的共同生理特征,包括高血压、高血脂、高尿酸血症及2型糖尿病等。目前公认诱发IR的原因包括肥胖、衰老和氧化应激,虽有研究表明高胰岛素血症也是引起
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研究背景及意义:高胰岛素血症可能在肝脏等代谢组织中引起胰岛素抵抗,与IR早期糖尿病的发病有因果关系。在高胰岛素血症患者中胰岛素的分泌不受低血糖的负反馈调控,导致胰岛素分泌过量,胰岛β细胞功能衰竭,最终导致心脑血管及神经方面病变,引起糖尿病。IR是多种代谢疾病的共同生理特征,包括高血压、高血脂、高尿酸血症及2型糖尿病等。目前公认诱发IR的原因包括肥胖、衰老和氧化应激,虽有研究表明高胰岛素血症也是引起IR的重要原因之一。但是由于观察到IR时代谢状态的异质性,很难对其因果关系和遗传因素进行深究。所以探究高胰岛素血症引起IR的分子机制至关重要。ETNPPL是一种磷脂代谢调节因子,影响脂肪酸和脂质代谢过程。目前对ETNPPL的研究主要集中在多类型癌症和精神疾病中,虽已有研究表明ETNPPL在糖脂代谢疾病中与脂肪异常合成相关,但其与T2DM及IR的关系未见报道。研究目的:探究ETNPPL在高胰岛素血症引起的HepG2-IR中的作用,并挖掘其分子机制。研究方法:1.高剂量胰岛素诱导建立HepG2-IR细胞模型,探究ETNPPL与高胰岛素血症引起的HepG2-IR的相关性;2.使用慢病毒介导的ETNPPL异位过表达来研究ETNPPL本身在无胰岛素刺激情况下对肝细胞IR的影响及其分子机制;3.转录组测序探究高胰岛素血症引起的HepG2-IR中ETNPPL的下游靶基因;4.探究ETNPPL是否通过其下游靶基因促进ROS生成,抑制AKT活性从而诱导肝细胞IR。研究结果:1.ETNPPL介导高胰岛素血症引起的HepG2-IR;2.ETNPPL通过ROS介导的PI3K/AKT通路失活引起HepG2-IR;3.转录组测序显示SIK1是ETNPPL下游的关键基因,或于高胰岛素血症引起的IR相关;4.高胰岛素血症通过促进ETNPPL-SIK1表达诱导ROS产生,抑制PI3K/AKT信号通路促进HepG2-IR。研究结论:ETNPPL通过上调SIK1-ROS失活PI3K/AKT信号通路介导高胰岛素血症引起的HepG2-IR。
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