尿酸单钠盐,英文简称MSU,往往会在关节部位产生聚集,当数量过多时会发生沉淀从而形成晶体。而痛风就是由于这种晶体在关节部位的沉淀,引起的疾病,即高尿酸血症就是引起痛风的关键因素。而当嘌呤代谢不正常时、或者由于某些原因引起的尿酸排出体外的量减少时,就会引起高尿酸血症。目前,在代谢类疾病中,痛风已经升至了第二,对越来越多人的健康造成了危害。托匹司他,是一种可以抑制尿酸合成的新型药物,在日本被研发出来。与之前常用药物--别嘌醇和非布司他相比,不仅结构上差别很大,药效差别也很大。它的治疗效果更好,并且有着更小的副作用。但是,还没有托匹司他的进口制剂进入我国,也未能进行托匹司他的仿制药生产。因而,我们研究托匹司他的合成路线和工艺有着非常重要的意义。我们查阅了很多文献,加以分析比对,对托匹司他的合成方法进行了比较全面研究,最终设计了一条新的合成路线。即以异烟酸为起始原料,经双氧水氧化、甲醇酯化、水合肼肼解、与4-氰基吡啶反应后直接关环、三甲基氰硅烷的氰化五步反应,最终合成目标化合物--托匹司他。但在打通路线时,与4-氰基吡啶的加成后直接关环并不能一步达成。我们将理论分析与实验相结合,进行了一系列的对比实验,最终找到了实验成败的原因,即反应中间态的结构不同造成的分子的电子云密度的不同,电子云密度不同决定关环过程能否顺利进行;在与4-氰基吡啶反应后,先不进行关环,引入氰基以降低亲电基团的电子云密度,从而使关环可以顺利进行;因此,经过系统的研究开发了一条新的托匹司他合成路线。最终确定了实验路线:以便宜易得的异烟酸为起始原料,经双氧水氧化、甲醇酯化、水合肼肼解、与4-氰基吡啶反应、三甲基氰硅烷的氰化、关环六步反应合成目标产物托匹司他。新路线有着以下优点:起始原料及各个试剂市场价较为便宜,市场供应充足;实验操作简单可控,无极端反应条件,适合实验室开发乃至以后的工业生产;总收率比较高,成品生产成本比较低;并且成品纯度得以保证;避免与其他专利的路线冲突,使我国托匹司他的仿制药上市顺利进行。本课题还对合成工艺进行了系统的优化。例如,在双氧水氧化步骤中,通过简化后处理方式,使操作简化,工艺具有稳定的可重复性;在甲醇酯化的步骤中,通过优化后处理的方式,大幅度提高了反应收率,由47.3%提高到了 91.7%,使溶剂的使用量进一步减少,使生产成本得到了进一步降低;在水合肼肼解、与4-氰基吡啶反应和三甲基氰硅烷的氰化这三步中,尽量减少了反应溶剂和反应物的使用量,使生产成本得以降低,产生的有害物质得以减少,提高了反应纯度和收率,并且将氰化的收率由文献中的66%提高到了 87.5%;在最后一步关环反应中,采用多聚磷酸为催化剂,操作更为安全,并摸索了一种成品的精制方法,可以稳定的得到纯度在99.5%以上的托匹司他。经过了优化的工艺操作更为方便,总收率51.4%,无极端反应条件,整个工艺过程对环境相对友好,适合实验室开发乃至以后的工业生产。成品用MS、1HNMR对其结构进行了确证。