【摘 要】
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棕榈酸帕利哌酮酯混悬注射液作为一个月给药一次的长效制剂应用于精神分裂症的治疗,与其它治疗精神分裂症长效制剂如利培酮微球、奥氮平双羟萘酸盐等相比,该注射液既能用于精神分裂症的长期维持治疗,又具有急性期起效快的特点。本课题以棕榈酸和帕利哌酮为原料,经酯化反应合成棕榈酸帕利哌酮酯,得到的目标产物经红外光谱、核磁共振氢谱确证为棕榈酸帕利哌酮酯;通过高效液相色谱分析纯度为99.61%;收率为51%;差示扫描
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棕榈酸帕利哌酮酯混悬注射液作为一个月给药一次的长效制剂应用于精神分裂症的治疗,与其它治疗精神分裂症长效制剂如利培酮微球、奥氮平双羟萘酸盐等相比,该注射液既能用于精神分裂症的长期维持治疗,又具有急性期起效快的特点。本课题以棕榈酸和帕利哌酮为原料,经酯化反应合成棕榈酸帕利哌酮酯,得到的目标产物经红外光谱、核磁共振氢谱确证为棕榈酸帕利哌酮酯;通过高效液相色谱分析纯度为99.61%;收率为51%;差示扫描量热、X-射线衍射确定晶型为有效晶型且与商品药物晶型一致;粒度分布D97=81.37μm。产品经10倍的放大试验,得到了与小试一致的结果。采用介质研磨法制备棕榈酸帕利哌酮酯混悬注射液。考察了研磨时间、研磨转速、镐珠量、吐温-20用量、PEG4000用量对混悬注射液的粒度分布、外观形貌、释放特性等影响。确定的混悬注射液的较优处方为:棕榈酸帕利哌酮酯15.6%,吐温-20 1.0%,PEG4000 0.8%,无水磷酸氢二钠0.9%,一水磷酸二氢钠为0.6%,一水柠檬酸为1.5%,氢氧化钠适量。较优工艺为:研磨转速500 r/min,研磨时间120 min,镐珠:水=1:3。制得的棕榈酸帕利哌酮酯混悬注射液为白色混悬液,粒度分布D90=3.08μm,重混悬性及抽针良好,pH=6.98,未检出不溶性微粒,晶型与商品制剂的晶型一致,有关物质最大单杂为0.13%,高效液相色谱测得混悬注射液含量为99.17%。按照标准,在盐酸缓冲液中进行体外释放实验,1.5 min时释放度为7.95%,20 min时为43.64%,45 min时为62.13%,释放度满足标准要求,与原研商品制剂相比,释放曲线的f2相似因子为62.17。
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