【摘 要】
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目的:基于组织活检的有创诊断,无法反映非小细胞肺癌（NSCLC）的动态进展,而液体活检可实时动态监测NSCLC的疾病进程,呈现出肿瘤异质性全景图。目前,以肿瘤“驯化”血小板,外泌体,循环肿瘤细胞和游离肿瘤DNA为主的液体活检为NSCLC的诊断带来新的视角和可能性的技术突破。外周血中肿瘤“驯化”血小板和肿瘤源外泌体含量高,内含丰富多样RNA小分子,如mi RNA、lnc RNA、circ RNA等,
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目的:基于组织活检的有创诊断,无法反映非小细胞肺癌（NSCLC）的动态进展,而液体活检可实时动态监测NSCLC的疾病进程,呈现出肿瘤异质性全景图。目前,以肿瘤“驯化”血小板,外泌体,循环肿瘤细胞和游离肿瘤DNA为主的液体活检为NSCLC的诊断带来新的视角和可能性的技术突破。外周血中肿瘤“驯化”血小板和肿瘤源外泌体含量高,内含丰富多样RNA小分子,如mi RNA、lnc RNA、circ RNA等,且能稳定表达。Lnc RNAs在肿瘤中异常表达,与肿瘤发生、进展、转移和预后等密切关联,不同肿瘤具有特定的Lnc RNA表达谱。本研究运用生物信息学筛选出NSCLC相关lnc RNA表达谱,探讨肿瘤“驯化”血小板和肿瘤源外泌体中lnc RNA表达谱的NSCLC的临床诊断效能。方法:1、使用标准差速离心法分离肿瘤驯化血小板,通过q RT-PCR检测血小板中lnc RNAs表达水平,受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）来评估lnc RNAs的诊断价值。同时,采用ARMS法检测NSCLC血小板中EGFR突变基因表达情况。2、采用R语言“limma”从GEO和TCGA数据库筛选出NSCLC相关lnc RNAs,使用商品化试剂盒分离外泌体,通过q RT-PCR检测外泌体和血浆中lnc RNAs表达情况。运用统计学方法分析外泌体lnc RNAs表达水平与NSCLC病理参数的关系,同时ROC来评估lnc RNAs的诊断价值。结果:1、研究发现,NSCLC血小板和血浆MAGI2-AS3和ZFAS1表达水平显著降低,且血小板lnc RNAs表达水平与血浆lnc RNAs表达水平呈显著正相关(rMAGI2-AS3=0.738,rZFAS1=0.751);ROC分析表明血小板MAGI2-AS3对肺腺癌、鳞癌的诊断效能为0.853和0.892,而血小板ZFAS1对肺腺癌、鳞癌的诊断效能为0.780和0.744。同时,病理参数分析发现MAGI2-AS3的表达水平与TNM分期（血小板:P=0.001;血浆:P=0.003）、淋巴结转移（血小板:P=0.016;血浆:P=0.023）和远端转移（血小板:P=0.045;血浆:P=0.045）临床病理特征之间具有显著相关性。然而,ZFAS1的表达水平仅与TNM分期（血小板:P=0.005;血浆:P=0.044）有显著相关性。研究还发现血小板和血浆中都有RNA标记物EGFRv III的表达,但血小板DNA中没有19-Del和L858R突变的表达。2、通过生物信息学分析并在临床样本中验证,我们确定了SFTA1P、CTA-384D8.35和PGM5-AS1用于外泌体和血浆标本的检测。研究发现,在训练集外泌体标本中,相对于健康对照组,SFTA1P、CTA-384D8.35在肺腺癌和肺鳞癌的表达水平显著升高,但PGM5-AS1在肺腺癌和肺鳞癌与健康对照组间无差异表达,这些结果在验证集标本中得到验证;病理参数分析发现外泌体SFTA1P、CTA-384D8.35与NSCLC的TNM分期(PSFTA1P=0.019;PCTA-384D8.35=0.009)和远端转移(PSFTA1P<0.01;PCTA-384D8.35<0.01)的临床病理特征之间显著相关;ROC分析发现外泌体SFTA1P和CTA-384D8.35对NSCLC具有较好诊断效能。对于血浆,无论训练集和验证集中,CTA-384D8.35和PGM5-AS1在肺腺癌和肺鳞癌的中表达水平显著升高,但SFTA1P仅在肺腺癌中显著升高,在肺鳞癌和正常组间无差异表达;病理参数分析发现血浆CTA-384D8.35与NSCLC的TNM分期（P=0.016）和远端转移（P=0.041）的临床病理特征之间显著相关;ROC分析发现,血浆CTA-384D8.35和PGM5-AS1对NSCLC具有较好诊断效能。结论:肿瘤“驯化”血小板可作为NSCLC非侵入性诊断的潜在标记物;外泌体SFTA1P、CTA-384D8.35和血浆CTA-384D8.35、PGM5-AS1可用于NSCLC鉴别诊断。
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