1研究背景中风病是世界性的重大疾病,也是我国重点慢性病管理病种之一,具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高的特点,为社会、家庭及患者本人造成极大的负担。中医药对中风病治疗有独特的优势,尤其中成药对缺血性中风病急性期治疗起到重要的作用。中成药目前主要在我国大范围使用,治疗缺血性中风病的中成药种类繁多,但是西医临床实践指南与中医临床实践指南未提及或仅提及有限的几种可选择的中成药,不足以为临床有效使用提供证据。在中国,缺血性中风病临床治疗实际为患者无论入住中医医院或西医医院都可能同时联合使用中成药与西药两类药物,尤其是缺血性中风病急性期联合使用的药物种类更多,这些药物协同作用可能提高临床疗效,随患者病情、证候、住院时间的不同可能存在若干执行不同功能的中西药物组合,即动态的中西药物群组模块。目前对于中西药物联合方案研究主要依据临床经验、临床调查或文献挖掘,医疗大数据及复杂网络分析为中西药物群组模块的研究提供了新的机遇。2研究目的在“病证结合、方证相应、动态时空”理论指导下,探索应用复杂网络分析辨识医疗电子数据中缺血性中风病中西药物群组模块的方法,发现缺血性中风病急性期住院患者核心中西药物分布特征,获得“病-证-药-时-效”多维立体的动态中西药物群组模块,为大样本医疗电子数据的中西药物研究提供方法学参考,为了解缺血性中风病真实世界中西药物使用特征提供依据,为深入研究中西药物有效性、安全性及作用机制提供基础,提高缺血性中风病中西药物治疗的临床效果。3研究方法以来源于全国14家大型三甲综合医院的27678例急性缺血性中风病住院患者作为研究对象,主要采用复杂网络分析方法了解急性期入院后1天内、2-3天、4-7天和8-14天4个时间段核心中西药物联合使用特征,辨识动态中西药物群组模块与证候演变之间的关系。3.1决策树算法基于信息增益的决策树算法,信息增益值大说明某因素对结局影响越大,以该因素作为节点构建决策树,对人群进行划分。3.2复杂网络分析(1)关联分析以关联分析获得药物的2项频繁项集,从中剔除西药与西药组合,获得中成药与西药或中成药与中成药组合。(2)复杂网络构建以关联分析得到的2项中西药物组合基础构建药物复杂网络,网络中以中西药物作为结点,连接2个不同药物的边表示患者这2种药物被共同使用,边的权重表示同时使用这2种药物的患者数,在构建的网络图中结点的度为与该点相连的边的权重之和。如果某结点度高,则该点居于网络中心。(3)核心子网提取将所有药物组合的种类作为N,将所有药物组合的总频次作为Sy,建立全数据集并按组合使用例数进行降序排列；①根据层次结构核心算法公式,获得前K种2项中西药物组合,其中SK代表前K项2项中西药物组合的总频次,经拟合本研究中a取值亦为2;②根据以上计算结果,提取前K种2项中西药物的组合,建立数据文件；③使用作图软件对筛选出的2项中西药物组合进行可视化,建立核心中西药物子网。3.3关联分析再次以关联分析获得中医医院患者入院1天内,2-3天,4-7天,8-14天4个时间段核心中西药物的3项、4项、5项频繁项集,筛选使用率超过1%的频繁项集,根据构成药物划分缺血性中风病急性期不同功能的中西药物群组模块。4结果4.1亚组构建采用信息增益公式计算入院病情信息增益最大,为0.0264,是对结局影响最重要的因素,其次为年龄,信息增益为0.0001,对结局可能存在影响,但影响很小,性别信息增益为0,对结局无影响。因此将缺血性中风病患者按入院病情划分为急、危、一般3个亚组。4.2核心中西药物分布特征分别构建病情不同的患者入院不同时间段中西药物复杂网络,发现网络结点呈现幂律分布,为无尺度网络,网络中各核心结点连接紧密,采用层次核心算法提取核心中西药物,其分布特征如下：4.2.1全部患者入院病情为急的患者核心中成药使用特征为在入院后14天内品种不变,以活血化瘀药为主,如疏血通注射液、丹红注射液等,以及具有化痰醒脑药物,如醒脑静注射液,随着时间变化,化痰醒脑药使用的患者逐渐减少。核心西药主要为抗血小板药、改善微循环药、神经保护药、抗凝药和脱水药。依达拉奉、脑蛋白水解物等神经保护药在入院7天后使用患者减少。中西药物组合以抗血小板药+活血化瘀药为最多,其次为神经保护药+活血化瘀药、改善微循环药(如前列地尔、桂哌齐特)+活血化瘀药。入院病情为危的患者入院14天内核心中成药使用主要为活血化瘀药(丹红注射液、疏血通注射液)和化痰醒脑药(醒脑静注射液),在2-6天时化痰醒脑药使用患者最多。核心西药主要为抗血小板药、改善微循环药、神经保护药、抗凝药和脱水药,脱水药(甘露醇)在入院14天内均位于核心药物中,神经保护药(胞磷胆碱、依达拉奉)仅在前7天位于核心药物,抗凝药(肝素)在入院3天后出现于核心药物中。核心中西药物组合以神经保护药+活血化瘀药和抗血小板药+活血化瘀药为多。入院病情为一般的患者入院14天内核心中成药主要为活血化瘀药(疏血通注射液、丹红注射液、银杏叶提取物)、化痰醒脑药和平肝潜阳药。核心西药主要为抗血小板药、改善微循环药、神经保护药、抗凝药和脱水药,脱水药主要在入院3天内使用,而抗凝药主要在入院7天内使用。核心中西药物组合主要为抗血小板药+活血化瘀药、改善循环药+活血化瘀药、神经保护药+活血化瘀药。入院病情急、危、一般的患者核心中成药使用主要为活血化瘀和化痰醒脑药物,化痰醒脑药在各类患者中使用患者随时间变化逐渐减少。核心西药主要为抗血小板药、改善循环药物、神经保护药、抗凝药和脱水药,脱水药在入院病情为危的患者入院14天内均位于核心药物,而入院病情为一般的患者在入院3天内作为核心药物使用,神经保护药在患者入院7天后使用逐渐下降。中西药物组合主要为神经保护药+活血化瘀药、抗血小板药+活血化瘀药、改善微循环药+活血化瘀药；化痰醒脑药在入院病情急和一般的患者主要与神经保护药联合使用,而入院病情为危的患者多与脱水药联合使用。4.2.2中医医院患者入院病情为急的患者核心中成药与全部患者中成药功效一致,主要为活血化瘀和化痰醒脑药物,入院14天内变化不显著,核心西药功效主要为抗血小板药、抗凝药和改善循环药物,神经保护药和脱水药未进入核心西药,抗凝药仅在入院7天内位居核心药物,其他药物急性期内种类无明显变化。中西药物组合以抗血小板药+活血化瘀药为最多,其次为改善微循环药+活血化瘀药,神经保护药+活血化瘀药、抗凝药+活血化瘀药。入院病情为危的患者核心中成药与全部患者功效一致,急性期变化不显著,核心西药中抗凝药使用早于全部患者,脱水药在入院7天内使用较多,未出现神经保护药。核心中西药物组合以抗血小板药+活血化瘀药和脱水药+化痰醒脑药为多。入院病情为一般的患者核心中成药功效与全部患者一致,但是具体种类多于全部患者,核心西药功效及种类明显少于全部患者,未出现抗凝药、神经保护药和脱水药,核心中西药物入院14天内变化不显著。核心中西药物组合主要为抗血小板药+活血化瘀药、改善循环药+活血化瘀药。入院病情不同的患者在14天内核心中西药物变化不显著,核心中成药使用主要为活血化瘀和化痰醒脑药物,核心西药主要为抗血小板药、改善循环药、抗凝药和脱水药,与全部患者比较主要缺少神经保护药,在抗凝药和脱水药使用中也少于全部患者,主要中西药物组合方式与全部患者一致。4.3核心证候要素演变特征分析入院1天内核心证候要素为血瘀、痰、内风、阴虚、气虚、热、阳亢和肝、肾,其组合主要为痰-血瘀、内风-痰-血瘀、气虚-血瘀、肝-肾-阴虚、肝-阳亢、痰-热；入院8-14天核心证候要素为血瘀、痰、阴虚、气虚、内风、阳亢和肝、肾,组合为痰-血瘀、内风-痰、气虚-血瘀、肝-肾-阴虚、肝-阳亢。结点度分析显示患者入院14天内,核心证候要素中内风、热等实证证候要素重要性下降,阴虚、气虚证候要素重要性上升,核心证候要素网络呈现以实证证候要素为主的“实证证候要素模块”和以虚证证候要素为主的“虚证证候要素模块”。4.4核心中西药物群组模块采用关联分析对各类患者不同入院时间的核心中西药物进行分析,每类患者均形成若干3项、4项、5项中西药物组合,按照中西药物功效不同,构成的中西药物组合功能也不尽相同,通过与证候要素相联系形成随病情、证候、时间不同而执行功能不同的动态中西药物群组模块。4.4.1入院7天内核心中西药物方案根据患者核心证候要素分布,中医医院患者入院7天内病情为急的患者核心中西药物模块主要有“活血化瘀模块”,模块构成主要有“抗血小板药+改善循环药物+活血化瘀药”、“抗血小板药+抗凝药+活血化瘀药”模块,支持度较高的药物组合为阿司匹林+肝素+川芎嗪、阿司匹林+长春西汀+银杏叶提取物等；“化瘀祛痰模块”,构成主要为“抗血小板药+改善循环药+化痰醒脑药”,如阿司匹林+长春西汀+醒脑再造胶囊等。入院病情为一般的患者核心中西药物模块与入院病情为急的患者相近,所不同的是未出现“抗血小板药+抗凝药+活血化瘀药”模块。入院病情为危的患者未发现使用率1%以上的3项或以上中西药物模块。以上模块中均未出现益气、扶正、养阴功效药物。4.4.2入院8-14天核心中西药物方案入院病情为急的患者入院8-14天使用的核心中西药物模块主要为“活血化瘀模块”,具体构成为“抗血小板药+改善循环药+活血化瘀药”、“抗血小板药+抗凝药+活血化瘀药”,支持度较高的药物有阿司匹林+长春西汀+银杏叶提取物、阿司匹林+肝素+川芎嗪等。入院病情为危的患者中西药物模块主要为“活血化瘀模块”,具体为“抗血小板药+降纤药+活血化瘀药”、“抗血小板药+抗凝药+活血化瘀药”模块,支持度较高的方案为阿司匹林+蚓激酶+银杏叶提取物、阿司匹林+肝素+银杏叶提取物等。入院病情为一般的患者中西药物模块功效主要为“活血化瘀模块”,具体为“抗血小板药+改善循环药物十活血化瘀药”模块,支持度较高的方案为阿司匹林+长春西汀+银杏叶提取物、阿司匹林+桂哌齐特+银杏叶提取物等。以上模块中均未出现益气、扶正、养阴功效药物。5结论5.1基于医疗电子数据中的缺血性中风病急性期中西药物构建的复杂网络为无尺度网络,各核心结点连接紧密,采用层次结构核心算法结合关联分析发现功能不同的中西药物群组模块,为医疗大数据的中西药物研究提供方法学参考。5.2患者核心中成药主要为活血化瘀药、醒脑开窍药,核心西药主要为指南推荐的改善循环药物和神经保护药,其中中医医院神经保护药、抗凝药及脱水药使用少于全部患者,急性期未见益气、扶正、养阴中成药的使用,为了解缺血性中风病真实世界中西药物使用特征提供依据。5.3缺血性中风病急性期内证候要素网络主要表现为“实证证候要素模块”和“虚证证候要素模块”,实证证候要素重要性逐渐下降,虚证证候要素重要性逐渐上升,为缺血性中风病急性期证候研究提供新证据。5.4患者入院7天中西药物模块主要为“活血化瘀模块”和“化瘀祛痰模块”,入院8-14天主要使用“活血化瘀模块”,为深入研究中西药物联用有效性、安全性及作用机制提供了基础。6创新点6.1发现医疗电子数据中缺血性中风病急性期中西药物复杂网络为无尺度网络。6.2以27678例缺血性中风病急性期住院患者的医疗电子数据,建立了结合层次结构核心算法与关联分析辨识“病-证-药-时-效”多维立体动态的中西药物群组模块方法。6.3以大数据验证缺血性中风病急性期虚证时点前移。