聚乙二醇修饰的可生物降解聚酯药物载体的研究

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本文设计合成了多种聚乙二醇修饰的可降解酯类聚合物,表征了其结构和性质,并对它们作为抗癌药物载体的性能进行了初步研究。采用熔融缩聚法合成了聚乙二醇-聚左旋乳酸(PELLA)和聚乙二醇-聚消旋乳酸(PEDLLA)二嵌段共聚物;并以甲苯二异氰酸酯(TDI)为偶联剂,聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)为原料合成了聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇(PECL)三嵌段共聚物。研究了PEDLLA与PELLA或PECL在水溶液中共混,自组装杂化纳米粒(HNPs)的性能。该HNPs为具有核壳结构的球形(粒径小于100 nm),并且可以有效包载紫杉醇。载药HNPs随着PELLA或PECL含量的增加,药物释放速率逐渐降低,且处于PEDLLA与PELLA或PECL纳米粒的药物释放速率之间。通过调节PEDLLA和PELLA或PECL的比率可以控制紫杉醇的释放速率。WAXD和DSC结果表明HNPs的控制药物释放能力与PLLA或PCL段的结晶相与PDLLA段的无定形相在HNPs的内核中共存有关。通过二硫醇和聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)缩合聚合得到聚乙二醇修饰的聚硫酯类聚合物(DPEG)。该聚合物具有多个活性基团,如:巯基端基,甲基/丙烯酸端基和侧羟基。运用这些基团成功地和抗癌药物喜树碱形成了前药,还使聚合物端基连接上靶向基团叶酸。调节反应中聚合物,药物的比率,可使聚合物长链带上不同量的药物。所合成的前药具有肿瘤敏感性,而聚合物本身则没有。DPEG的降解速率具有pH依赖性,在pH为7.4的环境中稳定存在,而在酸性环境(pH=6.0,5.0)中快速降解。并且,该聚合物还具有温度敏感性,且相转变范围窄。通过调节大分子单体链长,双键的类型,以及硫醇的类型,可调节相转变温度。其中,有两种聚合物的相转变温度分别为36°C和39°C,与人体温度相近,有应用前景。交联上述直链DPEG可得到具有温度敏感性的凝胶,且通过后交联法得到的凝胶具有和直链聚合物相似的温度敏感特性。通过PEG和二酸酐缩合聚合得到聚乙二醇修饰的聚碳酸酯类聚合物(PEG-DA)。这种聚合物主链为酯键键接,在每个酯键旁都有一个游离的羧基。在酸性环境(pH=6.0,5.0)中,因羧基对酯键的进攻而快速水解。通过该聚合物与不同的抗癌药物(喜树碱、顺铂)键接,制备出了聚合物前药。通过调节反应中聚合物,药物的比率,可使聚合物长链带上不同量的药物。所合成的前药具有肿瘤敏感性,而聚合物本身则没有。
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