【摘 要】
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目的:本研究通过C57BL/6小鼠建立蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）模型,并在双侧侧脑室/纹状体注射外源性Aβ1-40,观察SAH后不同时间点小鼠的神经缺损症状、认知功能状态、脑组织病理学改变和glymphatic系统相关蛋白AQP-4和Aβ1-40的变化。探讨glymphatic系统损伤在蛛网膜下腔出血后认知障碍中的作用及机制。方法:选用健康雄性C57B
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目的:本研究通过C57BL/6小鼠建立蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）模型,并在双侧侧脑室/纹状体注射外源性Aβ1-40,观察SAH后不同时间点小鼠的神经缺损症状、认知功能状态、脑组织病理学改变和glymphatic系统相关蛋白AQP-4和Aβ1-40的变化。探讨glymphatic系统损伤在蛛网膜下腔出血后认知障碍中的作用及机制。方法:选用健康雄性C57BL/6大鼠,共120只,约8-12周龄,体重20-25g。随机分成12组（n=10）:（1）假手术组（sham）;（2）SAH-7天组（SAH-7d）;（3）SAH-28天组（SAH-28d）;（4）SAH-3月组（SAH-3m）;（5）假手术+侧脑室注射Aβ组（sham（V））;（6）SAH-7d+侧脑室注射Aβ组（SAH-7d（V））;（7）SAH-28d+侧脑室注射Aβ组（SAH-28d（V））;（8）SAH-3m+侧脑室注射Aβ组（SAH-3m（V））;（9）假手术+纹状体注射Aβ组（sham（S））;（10）SAH-7d+纹状体注射Aβ组（SAH-7d（S））;（11）SAH-28d+纹状体注射Aβ组（SAH-28d（S））;（12）SAH-3m+纹状体注射Aβ组（SAH-3m（S））。参照小脑延髓池2次注血法,建立SAH模型。采用Garcia神经功能评分系统,评估小鼠神经功能缺损。通过旷场试验观察小鼠自发性探索运动及焦虑行为,从而评估小鼠的认知状态。通过HE和Nissl染色观察小鼠脑组织海马区病理学改变。通过免疫荧光染色和Western bolt检测脑组织中AQP-4的极性、表达以及Aβ1-40的表达。通过ELISA检测脑脊液中Aβ1-40的蛋白含量。结果:（1）神经功能缺损:在SAH后7天小鼠神经缺损最为显著,此后症状逐渐好转;28d组和3m组注射外源性Aβ（SAH-（V）或SAH-（S））后较SAH组神经缺损明显加重,不除外注射蛋白过程中微量加样器多次穿刺加重脑组织损伤可能。（2）旷场试验结果:随着时间推移,SAH后小鼠平均移动速度逐减慢、凝滞时间逐渐延长、停留O区域时间逐渐减少,认知功能逐渐恶化;对比SAH组,SAH-（V）或SAH-（S）组小鼠28天、3月时,各指标差异更加显著,认知障碍加重。（3）病理学改变:SAH后随着时间推移,海马区组织损伤逐渐显现,表现为神经元结构混乱,间质水肿,胞体缩小,核固缩深染,胞浆嗜伊红浓染,尼氏小体减少或消失,神经元坏死增多、细胞数量逐渐减少;对比同时间点SAH组,SAH-（V）或SAH-（S）组神经细胞损伤更加严重,尼氏小体更少,细胞坏死增多。（4）AQP-4和Aβ1-40蛋白检测:SAH后脑组织的AQP-4极性和表达逐渐下降,而脑组织和脑脊液中Aβ1-40表达逐渐增加;对比同时间点SAH组,SAH-（V）或SAH-（S）组蛋白表达趋势一致,但差异更大,尤其是28d组和3m组。结论:小鼠SAH后AQP-4表达和极性降低,使得高度依赖AQP-4的glymphatic系统损伤,造成脑内Aβ清除减少、聚集过多,可能导致远期出现认知功能障碍。
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