第1部分：放化综合治疗局限期小细胞肺癌-十年诊治模式及疗效分析　　目的：报道本院近10余年来收治局限期小细胞肺癌的放化综合治疗模式及临床疗效。　　材料和方法：回顾性分析我院1997.1至2006.12月收治的小细胞肺癌的临床资料,入组标准为病理证实、局限期和接受根治性目的放射治疗的病例。就患者的分期检查、放化疗模式及治疗效果进行总结和分析。　　结果：本研究共入组220例患者,男女比例为6.9：1,中位年龄62岁,年龄＞70岁的比例为19％,中位KPS评分80。分期检查一般包括体检、血常规、血生化、胸部CT、腹部B超、ECT和脑CT,脑部MRI使用的比例较低,仅为11％。96％的患者接受了诱导化疗,中位诱导化疗周期数为2,诱导化疗周期数大于2的患者所占比例为34％。仅5％的患者接受了放疗期间的同步化疗,全组中位化疗周期数为6。全组采用三维适形/调强放射治疗的比例为25％,中位放疗剂量为56Gy(范围,39-70Gy),采用超分割放疗(1.4Gy/次,每日2次)的比例为58％。全组接受脑部预防性放疗的比例为11％。末次随访至2008.12.31,全组中位疾病无进展生存期为14个月(95％CI,12-16个月),2年和5年无进展生存率为34％和17％。全组中位生存期为23个月(95％CI,20-25个月),2年和5年生存率分别为46％和22％。　　结论：本院近10年来收治的LS-SCLC总体治疗效果同文献报道相近,分期检查也相对比较完善,但在治疗模式上,同步放化疗的应用比例较低。而且,本研究的时间跨度与一些循证医学证据推出的时间有重叠,包括放疗参与时机以及脑部预防性放疗的应用方面尚存在不足,在以后临床实践中有待提高。　　第2部分：局限期小细胞肺癌胸部放射治疗相关参数分析　　2.1等效生物放疗剂量对局限期小细胞肺癌生存的影响　　目的：研究局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)病人接受高剂量放疗范围内的生物剂量-效应关系。　　材料：和方法回顾性分析我院在1997年到2006年收治的LS-SCLC患者的临床资料,入组条件为病理证实、接受根治性目的的放化疗以及放疗剂量＞50Gy,共205例患者纳入本研究。等效生物剂量(BED)用于剂量归一且进行时间因素校正。根据界值BED57Gy(等效于常规分割照射60Gy/30分次/40天)将患者分成2组,低BED组(n=70)和高BED组(n=135)。对2组的治疗结果进行比较分析。　　结果：全组中位随访时间为20.7月,存活病例中位随访时间为50.8月。高BED组的患者较低BED组有更好的局部控制率(P=0.024.)、无进展生存率(P=0.006)和总生存率(P=0.005),尽管无远处转移率仍以高BED组为优,但无统计学差异(P=0.196)。多因素Cox回归分析显示年龄＜65岁(P=0.003)、KPS评分低(P=0.009)、体重降低＜5％(P=0.023)和BED＞57Gy(P=0.004)的患者预后较好。　　结论：我们的研究显示接受放疗剂量高于50Gy的LS-SCLC,高BED的患者预后要明显好于低BED患者,说明了在高剂量范围内,小细胞肺癌的生物剂量效应关系仍然存在。　　2.2累及野照射局限期小细胞肺癌安全吗?　　目的：分析局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)行累及野照射后的局部复发模式,以评价累及野照射的安全性。　　材料与方法：回顾性分析我院1997-2008年间进行的2项放射治疗LS-SCLC的Ⅱ期临床试验资料。共101例患者纳入本研究。根据放疗前最近的胸部CT、按照累及野的原则设计放疗靶区,未行淋巴引流区的预防性照射。孤立的淋巴结复发(Isolatednodalfailure,INF)定义为治疗前未受累的淋巴结区出现的孤立淋巴结转移。　　结果：中位随访时间25个月,共76例患者出现了治疗失败。其中27例为局部区域复发(包含同时合并远处转移),15例发生在照射野内,10例照射野外,2例出现同时野内外复发。INF的发生率为5％,均发生在同侧锁骨上窝。全组中位生存期为26个月(95％CI,22-29个月),中位无进展生存期为16个月(95％CI,12-20个月)。5例发生INF的患者,其出现INF距放疗结束的中位时间为5个月(范围,1-18个月),中位生存时间为19个月(范围,8-35个月)。　　结论：在我们的患者人群中,依据胸部CT设计累及野照射LS-SCLC,INF在可接受范围之内。对于已经出现INF的患者,在给予积极的综合治疗后,其生存似乎并不明显弱于其他LS-SCLC患者。　　2.3局限期小细胞肺癌放射治疗参与时机的研究-剂量参数分析　　目的：定量分析诱导化疗后局限期小细胞肺癌肿瘤退缩程度及其对放射治疗计划的影响。　　材料及方法：回顾性分析20例诱导化疗后行同步放化疗LS-SCLC患者的临床资料,其中10例接受了1个周期的诱导化疗,10例接受了2个周期的诱导化疗。将患者治疗前的胸部CT与定位CT相融合,并依据化疗前后的肿瘤负荷分别为每例患者设计2套虚拟的放射治疗计划。比较的参数包括大体肿瘤体积(Grosstargetvolume,GTV)、计划靶体积(Planningtargetvolume,PTV)以及评价胸部正常组织受量的相关剂量学指标。　　结果：全组患者GTV和PTV平均下降了60.9％和40.2％。和化疗前的放疗计划比较,诱导化疗后的放疗计划中胸部正常组织器官包括肺、食管以及心脏照射剂量的明显降低。但是,正常组织受照剂量降低的程度并不受化疗周期数的影响,尽管接受2周期诱导化疗的患者较接受1周期诱导化疗的患者有更高程度的GTV的降低(69.6％vs.52.1％,P=0.273)。　　结论：我们的研究结果显示依据诱导化疗后的肿瘤体积设计LS-SCLC放疗计划可以明显降低正常组织的受量,但是增加化疗周期数并不能增加受益的程度。依据该结果,我们建议,如果在不考虑首次化疗就给予放射治疗的情况下,放射治疗应该在第二周期化疗时同步实施。　　第3部分：诱导加同步化疗联合三维适形加速大分割放射治疗局限期小细胞肺癌的临床Ⅱ期研究　　目的：研究诱导加同步化疗联合三维适形加速大分割放射治疗用于局限期小细胞肺癌的有效性和毒性。　　材料和方法：入组标准为病理证实、局限期和KPS≥70的小细胞肺癌患者。化疗均采用依托泊甙加顺铂联合方案：依托泊甙70mg/m21-4天;顺铂25mg/m21-3天,21天为1周期;放疗开始于第2周期化疗的第1天,放疗期间的化疗间隔为4周;4周期化疗后根据病灶缓解情况决定是否继续行化疗,总周期不超过6个。胸部放疗靶区按照诱导化疗后的胸部CT设计,不做淋巴引流区的预防性照射,总剂量55Gy/22分次,每日1次。放化疗后达完全缓解或近完全缓解的患者给予脑部预防性放疗,总剂量25Cy/10分次,每日1次。主要观察指标为2年肿瘤无进展生存率,次要观察指标为急性毒性和后期损伤。　　结果：2005年1月至2010年8月共入组58例患者,4例出组,54例患者完成预定治疗方案,纳入本分析。男45例,女9例,中位年龄56岁(范围,32-71岁)。截至2011年3月1日,死亡22例,32例存活患者的中位随访时间为18个月(范围,6-70个月)。全组2年肿瘤无进展生存率和总生存率分别为42.2％和57.2％。3级及以上食管炎的发生比例为30％,1例发生晚期食管狭窄。3级及以上放射性肺炎的发生比例为15％,1例死亡。放化疗结束后完全、部分缓解、稳定及进展的比例分别为70.4％、18.5％、5.6％和5.6％。　　结论：应用诱导加同步化疗联合三维适形加速大分割放射治疗LS-SCLC,显示出了一定的疗效优势,治疗相关毒性可接受。但由于本研究的随访期较短,特别是对于晚期治疗毒性的评价存在不足,仍需要进一步的随访观察。　　第4部分：FDGPET/CT在局限期小细胞肺癌的应用-在靶区勾画和疗效评价中的价值　　4.1FDGPET用于局限期小细胞肺癌靶区勾画：方法学和治疗因素的影响　　目的：通过比较不同勾画方法用于局限期小细胞肺癌PET靶区勾画,评价方法学及治疗因素对勾画结果的影响。　　材料和方法：10例局限期小细胞肺癌患者分别在治疗前、一程诱导化疗后以及放疗40Gy后(同步放疗开始于第二程化疗的第一天)行FDGPET/CT检查。原发肿瘤和转移淋巴结分开勾画。基于PET的勾画方法包括：1)目测手动勾画法(GTV/LNvis);2)最大密度百分比法,以5％步进从15-50％自动勾画(GTV/LN15-50);3)靶/非靶(升主动脉SUVaa)比值法,以0.3步进从1.2-2.1自动勾画(GTV/LN1.2-2.1);4)空间衍生法(Spatialderivatives)自动勾画(GTV/LNedge);5)固定阈值SUV2.5自动勾画(GTV/LN2.5)。同时单独在CT图像上勾画肿瘤靶区(GTV/LNct)以作为参考标准,为各种PET勾画方法计算差异指数(Differenceindex,DI),(GTV/LNpet-GTV/LNct)/(GTV/LNct)×100％。所有变量以均数±标准差的形式表示,并行配对t检验。对可能影响靶区勾画结果的因素包括肿瘤直径、SUVmax、SUVaa、治疗因素和靶区类型行多元回归分析。　　结果：GTV/LNvis、GTV/LNedge和GTV/LN2.5与GTV/LNct的勾画结果之间存在明显的统计学差异,GTV25和GTV1.2对原发肿瘤、LN30和LN1.5对转移淋巴结的勾画与相应的CT靶区勾画匹配最佳。治疗前、一程化疗后以及放疗40Gy后,与GTVct匹配最好的阈值依次为GTV20、GTV25和GTV30,GTV1.8、GTV1.2和GTV1.2;与LNct匹配最好的阈值依次为LN20、LN35和LN40,LN1.8、LN1.5和LN1.2。治疗因素对各种PET靶区勾画方法与CT勾画之间差别的影响较大,特别是当使用最大密度百分比法、靶/非靶比值法和固定阈值SUV2.5法时,随着治疗的进行,这种差别有着逐渐增大的趋势。多元回归分析显示各种勾画方法的影响因素各异。　　结论；在我们的局限期小细胞肺癌患者人群中,以CT肿瘤靶区作为参考标准,各种PET肿瘤靶区勾画结果各异,而且,治疗因素也会对PET肿瘤靶区的勾画产生明显的影响。在更为高级、成熟的PET自动勾画算法出现之前,仍应由有经验的高年资肿瘤放疗医师目测评价PET肿瘤靶区,作为对CT肿瘤靶区勾画的有益补充。　　4.2连续FDGPET用于局限期小细胞肺癌放化疗疗效评价的前瞻性研究　　目的:研究一程诱导化疗后和放疗40Gy后局限期小细胞肺癌的肿瘤FDG代谢变化与放化综合治疗效果的相关性。　　材料和方法;入组标准为病理以及FDGPET/CT检查确认的LS-SCLC患者,在治疗开始前、一程诱导化疗后以及放疗40Gy后行FDGPET/CT扫描,定性及定量评价(升主动脉背景标化的感兴趣区内的FDG代谢峰值,NSUV)治疗过程中的肿瘤FDG代谢变化。根据治疗结束后3-4月的CT检查结果确定患者最终的肿瘤缓解情况。　　结果;2009年5月至2010年10月,共入组12例患者,2例因PET数据资料不全排除,共10例纳入本分析。1程诱导化疗后,7例有不用程度的部分代谢缓解(PMR),2例代谢稳定(SMD),1例代谢进展(PMD)。在放疗40Gy后,除1例完全代谢缓解(CMR)外,其余9例均为PMR。治疗结束后3个月CT评价结果为：4例CR,3例PR,3例PD。1程化疗后与末次疗效评价的相关K值为0.524(p=0.098),放疗40Gy后与末次疗效评价之间未见相关。全组治疗前NSUV均值为6.5±3.0(范围,3.6-13.0),在一程化疗后降至3.5±1.2(范围,1.3-5.6),放疗40Gy进一步降至2.1±0.7(范围,0.9-3.1)。3次PET/CT之间的NSUV有着显著的统计学差异。末次评价中出现进展与未出现进展的患者,一程化疗后NSUV较基线水平相对变化为1.2±0.3和0.5士0.2,放疗40Gy后相对变化为0.6±0.1和0.3±0.2。　　结论:本研究的结果提示1程化疗后的肿瘤FDG活性变化可以提供有效的疗效评价信息,具有潜在的预测疗效价值,需更大样本量的研究去证实该结论;而放疗中的肿瘤FDG活性变化是否可以提供有用的疗效预测价值,尚需进一步的研究。